2023诺贝尔生医奖mRNA疫苗与达索系统的故事

寂静回声

2023年10月2日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予科学家卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·韦斯曼（Drew Weissman），以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使得开发针对 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗成为可能。

两位诺贝尔奖获得者的发现对于开发有效的针对 2020 年初开始的新冠病毒（COVID-19）的mRNA 疫苗至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对 mRNA 如何与免疫系统相互作用的理解，将极大地推动相关疫苗的开发速度。
Kati是一位匈牙利裔美国生物化学家 ，专门研究核糖核酸 ( RNA ) 介导的机制，特别是体外转录的信使 RNA (mRNA) 蛋白质替代疗法。Kati克服了科学界的主要障碍和怀疑，为 mRNA 疫苗奠定了科学基础。
1955 年1 月 17 日，Kati出生于匈牙利索尔诺克州，在基苏伊扎拉斯（Kisujszallas）小镇一个没有自来水、冰箱、电视的小家里长大。
“我们的家很简单，很小。它是用周围的土地建造的：用粘土和稻草压成土坯墙，粉刷成白色，然后覆盖厚厚的芦苇屋顶。我记得，芦苇在阳光下已经褪色了。它们看起来就像一顶蓬乱的灰色假发。” –摘自Kati的自传《突破：我的科学生命》。
Kati的父亲是一个在中国乡村里随处可见的典型农民。他要种庄稼、种蔬菜、养牲畜。屠夫，不过是他众多乡村生计中的一个场景：在自家的院子里把猪养大，杀了卖钱，这也是一个农民常见的多种技能之一。
Kati很早就对科学产生了浓厚的兴趣，在小学期间就在科学方面表现出色，14岁的时候在匈牙利生物竞赛中获得第三名。考进了匈牙利第一流的塞格德大学。1972年当她刚进入大学时，她在一次讲座中无意听到了1961年发现的mRNA理论，从此就开始痴迷于此，矢志不渝要从事这方面的研究。
乍一看，这种由一系列核苷酸 A、C、G 和U 组成的聚合物没有什么特别引人注目的地方，就像我们的遗传字母表一样。在每个细胞中，它的表亲DNA保存着我们生命的密码，并用它来构建我们的后代，它似乎满足于确保信息的传输，特别是制造蛋白质。
现实却截然不同。RNA 发挥着多种作用，包括催化、结构、信息等。这位崭露头角的研究人员梦想着解开它的秘密。她的任务很艰辛。23 岁时，她在塞格德生物研究中心开始了自己的职业生涯，在研究的过程中，什么都缺乏，有时需要去邻近的屠宰场获取必要的生物材料。也正因为如此，她于 1985 年与丈夫和 2 岁的女儿离开匈牙利。跟研究相关的东西，什么都没能带走。把家里的一辆车卖掉，筹集了900英镑。由于当时匈牙利不允许带外币出境，Kati把钱藏在女儿的泰迪熊里，偷偷带出去了。
Kati在费城坦普尔大学学习了两年，然后被著名的宾夕法尼亚大学录取。宾夕法尼亚大学成立于1740年，是著名的八所常春藤盟校之一，是一所全球顶尖的私立研究型大学。正是在心脏病学系，Kati读到了一篇由加州生物技术公司 Vical 的菲利普·费尔格纳(Philip Felgner) 和威斯康星大学研究人员撰写的文章。他们将DNA和RNA注射到小鼠的大腿中，观察相应蛋白质的表达。那是基因治疗的时代，人们说这可以纠正遗传异常。在默克实验室的支持下，他们还研究了流感疫苗，但最终他们一无所获。虽然如此，他们仍然为自己在一项将改变世界的创新中贡献了一小部分而感到满足。
基因治疗不仅仅是加州的问题。 这也是宾夕法尼亚大学的大生意：利用 DNA 转化细胞并攻击囊性纤维化和癌症。Kati也追求同样的目标，治愈囊性纤维化甚至是她梦想的目标，但她的武器将是RNA。她明白，通过攻击 DNA，修改细胞基因组，会冒着引入有害基因修饰的风险，因为这种手段下基因修饰可以成倍增加。
Kati不仅是一位科学天才，她还是一位正气凛然的女人，而且非常坦诚。管理层不允许她研究RNA，让她研究别的项目，她坚持要研究RNA，多次拒绝非RNA领域的资助。正是因为公开表达反对意见，她为此付出了高昂的代价。1995年，她被从终身教职名单中除名，降级为普通研究员。 她甚至被心脏病科开除，成了被边缘化的研究人员。
1998年的某一天，年轻而谨慎的免疫学家德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）刚刚从美国国立卫生研究院 (NIH) 著名的安东尼·福奇（Anthony Fauci）实验室出来，因为跟Kati两个人抢一台复印机用，认识了Kati。
Drew的专业领域是研究艾滋病疫苗，但一直没有取得突破；而Kati的专业是mRNA的应用，但是找不到可突破的领域。Kati建议Drew试一试mRNA，于是，Drew邀请Kati加入自己的实验室，自此他们的合作开始了，并一直持续到今天。
2015 年，宾夕法尼亚大学的 Drew Weissman 和 Katalin Kariko，他们是第一批掌握与信使 RNA 相关的免疫反应的人。Katalin Kariko 自 2013 年起担任 BioNTech 副总裁。
他们的科研工作很乏味。因为mRNA最棘手的部分是免疫系统恐慌。当身体确信自己正在应对入侵者（细菌或病毒）时，就会派遣防御部队，随之诱发严重的炎症。实验表明，实验用的老鼠会失去健康，甚至失去生命。
他们决定审查 140 种已知的 RNA 结构修饰（添加化学基团、改变碱基、糖、结构），并测试了其中 20 种， Drew发现其中两个事实证明确实有效，他们需要给RNA披上一层隐形“斗篷”，来避免引起免疫系统反应。这一发现于 2005 年发表，使Kati摆脱了困境。但校方告诉Kati，在该机构的历史上，从未有过被降职的研究员获得终身教职的情况。
他们利用mRNA作为指令，然后让细胞自己产生治疗性蛋白质的梦想正在成形。2008年，他们发现修饰后的RNA产生的蛋白质甚至比天然RNA多十倍 。
正是这一年，Kati和她的女儿苏珊·弗兰西亚 (Susan Francia)参加了八月份的北京奥运会。Susan分别获得了北京奥运会和2012年伦敦奥运会的女子八人单桨赛艇冠军。Susan毕业于宾夕法尼亚大学犯罪学专业本科学士学位和社会学硕士学位，而且还是个模特。
2011 年，Kati和 Drew 进一步纯化了他们的RNA，以避免任何不受控制的免疫反应。2012年，他们成功地让小鼠和猴子产生EPO激素，以治疗它们的贫血症。
然而，仍然还有一个主要障碍需要克服。即便RNA 可以欺骗免疫系统，它仍然是我们体内无处不在的特殊酶的目标。2015 年，他们决定将这些珍贵的分子放入脂质纳米颗粒中，这是一种带有双层脂肪膜的带电球体，一旦进入细胞就会溶解。至此，两人完成了他们的mRNA理论构建。两人共同创立了 RNARx公司，并担任首席执行官。
土耳其裔医生 Ugur Sahin 和 Ozlem Tureci 夫妇在德国美因茨创建了BioNTech公司。该公司开发了一种横向方法，只要是对抗癌症的有效方法，他们都会对其进行测试，并对其进行优化。Ugur Sahin是一位科学家、医学家和创业天才。
2013 年7 月 17 日，Ugur邀请Kati于在美因茨参加一个会议。一番长谈后，Ugur邀请Kati担任公司副总裁。BioNTech有真正的临床项目。Kati此时已经58 岁了，她希望她的工作能够真正为病人服务。她接受了这一职务。
2013 年至2022 年，她在 BioNTech RNA Pharmaceuticals 工作，最初担任副总裁，并于 2019 年晋升为高级副总裁。2022 年，她离开 BioNTech 以投入更多精力有时间进行研究。2021年，她获得了匈牙利塞格德大学的荣誉博士学位，并从此成为该校教授。
据世界卫生组织称，2019 年12 月下旬发现并对第一例 COVID-19 病例进行了治疗。一年之内，美国食品和药物管理局于 2020 年12 月 11 日批准了辉瑞 BioNTech 疫苗的紧急使用授权，并于 12 月18 日批准了 Moderna 疫苗的紧急使用授权。
在不到一年时间内将疫苗推向市场是一项惊人的成就。要知道，疫苗研发通常需要持续十年或更长时间——这个时间包括临床前研究、第一阶段试验、第二阶段试验、第三阶段试验以及制造和批准的时间。那么，在不到一年的时间里，上述COVID-19 疫苗是如何研发出来的呢？
首先是良好的信息基础。新型冠状病毒 SARS-CoV-2 会导致称为 COVID-19 的疾病，其基因组与 SARS-CoV 有79.5% 的同一性。 因此，2002-2003 年SARS 流行后的现有研究为研究人员提供了重要的信息基础。 现有数据库、政府和行业合作以及疫苗成分的性质都有助于加快成功疫苗的开发步伐。
虽然许多病毒抗原是已知的，但对于传统疫苗，目标病原体或抗原必须在专用细胞培养物和/或基于发酵的制造生产过程中生产，以便开始对潜在疫苗构建体的测试。而mRNA可以在计算机上设计抗原，能够在临床前模型中快速生产和测试抗原，这将极大地加快疫苗研发。
以Moderna的SARS-CoV-2疫苗（mRNA-1273）为例，该 mRNA 疫苗的临床供应是在25 天内设计和制造的。
其次是很高的疫苗功效和良好效果。Pfizer-BioNTech 和 Moderna 均报告其疫苗的功效约为 95%。
mRNA 疫苗不是向受试者注射疾病特异性抗原来刺激抗体产生，而是向身体发出指令，使其自行产生这些抗原。 由于 mRNA 疫苗不需要大量培养然后纯化，因此生产速度要快得多。
第三是应用了创新、科学的开发平台支撑疫苗的开发过程。但功效和有效性并不意味着同一件事。虽然效力和有效性都能用于衡量病例的比例减少，但它们适用于截然不同的环境。 功效适用于在理想的对照环境中按比例减少病例——这种环境通常是双盲、随机试验，这意味着没有人知道谁服用了实验药物，谁服用了安慰剂。
《纽约时报》解释了 Pfizer-BioNTech 95% 有效率背后的数字：“该公司招募了 43,661 名志愿者，等待 170 人出现Covid-19 症状，然后进行阳性检测。 在这 170 人中，有 162 人接种了安慰剂疫苗，只有8 人接种了真正的疫苗。 根据这些数字，辉瑞的研究人员计算出了每组中患病志愿者的比例……然后科学家们确定了这两个比例之间的相对差异。 科学家用他们称之为功效的值来表达这种差异。 如果疫苗组和安慰剂组之间没有差异，则功效为零。 如果所有病人都没有接种疫苗，那么有效率就是 100%。”
如此复杂的试验是如何完成的？背后是Medidata创新且可扩展的Rave Clinical Cloud云平台在支撑整个试验的过程。
2020 年7 月 23 日，达索系统旗下公司 Medidata，作为创建支持整个临床试验流程的端到端解决方案的全球领导者，宣布与 Moderna, Inc.（纳斯达克股票代码：MRNA）合作支持 其COVID-19 候选疫苗 mRNA-1273 的临床试验。
Medidata 的技术套件有力支持了 Moderna mRNA-1273 临床试验，包括招募 30,000 名参与者的 3 期试验。Medidata和 Moderna 团队正在利用 Medidata 创新且可扩展的Rave Clinical Cloud云平台进行临床开发，以高效应对全球大流行所需的速度和紧迫性向前推进。
Medidata 联合创始人兼联合首席执行官塔里克·谢里夫 (Tarek Sherif) 表示：“我们很自豪能够与 Moderna 合作进行这些突破性试验，这对医学科学和全球社会的健康非常重要。” “我们多年来共同建立的广泛合作伙伴关系使我们能够支持这些关键的临床研究。 显然，我们越快得出答案，对世界各地的每个人来说就越好。”
“我们很高兴与 Medidata 合作，”Moderna 首席数字和卓越运营官 Marcello Damiani 表示。 “Medidata 的统一平台正在帮助我们将参与者置于开发安全有效的 COVID-19 疫苗工作的中心。”
Moderna 正在使用 Medidata Rave 技术来帮助支持和加速临床开发，包括 EDC（电子数据采集）； eCOA（电子临床结果评估）和Detect（集中统计监测）。 Moderna 自2015 年 12 月以来始终与 Medidata 保持着良好合作，两家公司共同完成了多项临床试验。
Medidata 通过数字解决方案支持临床试验，为更智能化的治疗和人类的更加健康提供支持。 Medidata 拥有20 多年覆盖 30,000 多项试验和 900 万患者的突破性技术创新，提供行业领先的专业知识、分析驱动的科学见解以及全球最大的患者级历史临床试验数据集，可以改善患者体验、加速临床突破并更快地将治疗方法推向市场。在其2,100 多家客户中，有超过 100 万注册用户信任Medidata 的无缝端到端平台。如今，在由FDA批准的新药中，接近75% 是基于Medidata开发的。
在BioNTech于2020年 12 月31 日发布的通告《BioNTech 表彰员工和合作伙伴对开发历史性疫苗的支持》中， BioNTech对合作伙伴进行了感谢，其中就包括Medidata。
站在BioNTech同一战壕的Medidata，让mRNA疫苗从传统十年以上的开发时间，高度压缩到一年以内的秘诀是什么？
Medidata官网解释说，体验很重要，Medidata的人工智能平台，以及包含 30,000 多项临床试验，迄今还在不断增长的数据库，是加速mRNA疫苗上市、实现快速突破的关键：
首先，Medidata 的人工智能试验设计可降低风险，实现更快的突破。Medidata的人工智能技术利用业界最大的临床试验数据库（30K+ 试验和计数）来支撑客户决策。通过基于参数的场景建模能够了解更多信息，利用Medidata超过900 万个全球患者的数据集，通过更清晰的招募策略找到合适的患者，通过相关交叉试验数据集缩小数据差距，这些都可以更好地降低风险以避免延误。
其次，Medidata 拥有业界首个人工智能驱动的数据监控和风险管理解决方案。Medidata Detect 为客户提供业界唯一的人工智能驱动的临床试验平台，可以在同一地方监控、风险管理和分析试验数据。数据管理者和临床团队可以同时访问相同的数据，分析工具与数据同在；通过自动化提高效率，经过 30K 多次临床试验磨练的简单用户界面，支持端到端、集成的工作流程，人工智能驱动的自动化符合监管端点，这一切都有助于确保客户实现既定目标。
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第三，Medidata 可以不间断地提供研究中期变更。现在，适应性临床试验现已成为现实，业界还没有其他方案能像 Medidata 一样无缝地处理研究中期的变化。Medidata客户每年要处理超过 30,000 次以上的中期学习变更。凭借强大的技术，只需几小时即可完成改变，而不是几个月，更不会对研究、场所或患者造成干扰，也不需要迁移。Medidata支撑了规模最大、最复杂试验的研究中期变化，即使在竞争对手无法适应时，也能够有效进行技术上的“救援”。
第四，头部客户的实践验证和迭代帮助积累了大量宝贵的数据。在排名前 25 的医疗器械公司中，有 18 家相信 Medidata 能够帮助他们更快地进入市场。从招募患者到获得监管认证，Medidata可以帮助这些客户更快地将医疗设备或诊断工具推向市场。Medidata是业界唯一在设备或诊断工具的整个生命周期中连接数据的端到端平台，能够有效消除数据孤岛。Medidata已在21,000 多个地点完成了 800 多项医疗器械试验，涉及超过 600,000 名患者和 450 亿个数据点。
第五，Medidata 拥有20 多年监管机构认可的经验。不同的管理机构有不同的指导方针。Medidata能够帮助客户更好地预测监管成功所需的所有临床试验数据。Medidata所做的，不只是帮助生物制药公司、大学等研究机构客户理解和遵循那些指导方针，它还帮助塑造，为监管机构就分散试验和其他创新领域提供建议。Medidata与全球主要监管机构建立了业务合作关系。包括 FDA（美国食品药物管理局）、MHRA（英国药品和保健品管理局）、DKMA（丹麦医药管理局）、UK HRA（英国卫生研究管理局）、UK NIHR.ACRO（英国国家卫生研究院临床研究组织协会）、SFDA（中国国家食品药品监督管理局）、PMDA（日本药品和医疗器械技术审评机构）等等都是Medidata的用户。
BioNTech在其业务开展过程中就利用了Medidata人工智能试验的能力。
BioNTech选择Medidata AI 提供数据即服务模型，以改进实体瘤和液体瘤细胞和基因疗法的试验设计，通过Medidata AI，将患者数据的访问范围从数十名扩大到了数千名，加强纳入/排除标准以实现更有针对性的患者招募，通过发现生物标志物来预测和护理不良事件来提高疫苗和药物的安全性。
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BioNTech的COVID-19 mRNA疫苗是在达索系统3DEXPERIENCE平台上，利用BIOVIA ONE Lab（一体化实验室解决方案）解决方案来开发的。
在BIOVIA ONE Lab上，实现了：临床前预测的变异分析、更快的产品开发、改善协作、实验室标准化、提高合规效率，以及研发与制造的一体化。
BIOVIA ONE Lab 集成了人员、资源、流程和数据，大幅度提升了工作效率和协作能力。作为达索系统BIOVIA 应用程序、第三方系统和仪器的集成中心，One Lab 在研究、制造以及与外部合作伙伴的各个领域之间建立了无缝的数据传输。这些整合的信息和流程降低了监管风险，有助于加速产品上市。
BIOVIA 一体化实验室为研究、开发、分析以及质量保证/质量控制实验室提供了一个独特的机会，实现了无纸化流程，能够更好地支持端到端的分析和工艺流程。通过一体化、协调和标准化的实验室/资源管理和流程执行，提高了协作创新和团队工作效率，降低了合规性和安全性风险，并加快了产品上市，从而帮助客户高效实现其业务目标。
另外，一体化实验室的云部署提升了安全性，同时降低了必要的 IT 开销和总体拥有成本，为客户的实验室信息化系统提供了动态基础架构。
这就是mRNA疫苗与达索系统之间已经发生的故事。在本文结束之时，你已经知道，达索系统提供的平台和解决方案有力支撑了mRNA疫苗的快速开发和上市。除此之外，通过聚焦生命及人体的虚拟孪生体验，达索系统一直致力于推动精准医疗及精准体验的实现。在生命科学及医药的创新前沿领域，我们的故事仍在发生，仍在继续。