达索系统谈人体虚拟孪生临床应用中的监管和道德考量

寂静回声

本文为《解密人体：2024国际人体虚拟孪生大会》系列的第七篇，主要内容有临床试验监管方面的话题等。


来自咨询、学术和行业的专家小组讨论了人体虚拟孪生整合到临床应用中的监管和伦理挑战。他们共同探讨创新解决方案，以确保在医疗保健领域安全、有效且合乎伦理地采用这种变革性技术。
主持人为达索系统的Jean Colombel，小组成员有Voisin Consulting 公司的Emmanuel Voisin、贝勒医学院的Sharmila Anadasabapathy、和达索系统的Sébastien Roseet。


Jean Colombel：今天我们有幸邀请到三位在监管和伦理领域的专家，他们来自不同的背景，将与我们分享他们的想法。这是一个难得的机会，能让我们听到多元的观点。正如史蒂夫常提醒我们的，这关乎社区，关乎合作。接下来，我想请每位宾做一下自我介绍，并谈谈他们在人体虚拟孪生领域的相关经历。我们先从Emmanuel 开始吧。
Emmanuel Voisin：大家好，感谢让我参加这个小组讨论。我是Voisin Consulting的创始人兼首席执行官。
简单来说，我们与生物技术和医疗技术行业合作，帮助他们通过监管机构的审批，进而满足支付方的要求，成功进入市场。由于这类行业资金并不充裕，我们需要采用快速的方法来开发产品，尽快降低产品风险，所以我们一直在寻找新的方法，而建模和仿真就是其中主要的手段之一，这也是我今天来这里的原因。

Jean Colombel：谢谢Emmanuel ，接下来是Sharmila。
Sharmila Anadasabapathy：我是Sharmila Anadasabapathy，是一名肠胃病医生，也是一名临床和转化研究员，从事国际临床试验，进行从实验室到临床的设备研发，并在不同环境中应用这些设备。在这个过程中，我们用到了人体虚拟孪生技术。

Jean Colombel：很高兴你能再次参与，Sharmila ，接下来是Sébastien。
Sébastien Roseet：大家好，我是Sébastien Roseet，达索系统公司的法规事务经理，有电子行业背景。我在医疗器械领域工作了 10 多年。在加入达索系统之前，我在法国的一家公告机构希梅德工作。公告机构会与制造商合作，帮助他们的产品获得 CE 标志，从而使医疗器械能够进入欧洲市场。我主要专注于有源医疗器械，特别是软件定义的医疗器械。

Jean Colombel：感谢各位的介绍，确实非常多元化。接下来我们深入讨论一下。沙米拉，你是一名医生，之前你提到当前的医疗实践更像是一门艺术而非科学，这很有意思。你说人体虚拟孪生会让医疗更偏向科学，但这依赖于获取患者数据。那么在构建和使用人体虚拟孪生时，特别是在知情同意和数据隐私方面，你如何看待其中的伦理考量呢？能详细说说吗？


Sharmila Anadasabapathy：首先，关于医疗实践更像艺术而非科学这一点。当我们看诊并做临床决策时，我们都有一定的基础知识，这些知识是基于经验的，也就是医生所依赖的数据基础。但每个患者都是独特的，他们可能不完全符合我们已有的模型或数据。
在这种情况下，就需要医生运用判断，这就是所谓的“艺术”的部分。经验丰富的医生能更快地弥补这种差距，而新手医生则会觉得有困难。当涉及到新设备和新技术的开发，尤其是使用生成式人工智能、计算机辅助诊断或医生助手时，我们发现专家会依赖他们的经验和判断，但新手医生几乎完全依赖计算机辅助诊断。
不过，无论是哪种医生，当他们有了辅助工具或模型时，他们的诊断信心都会提高，甚至经验丰富的医生也会更有信心当场做出诊断并进行治疗。我们做过相关研究，结果很有趣。
从伦理和监管的角度来看，我们必须牢记，不同国家的医生或使用者在经验和专业水平上有很大差异，但伦理和监管考量必须放在首位。在新环境中开发和应用新设备时，首先要做的是对环境进行实施分析，包括对技术的信任度、对医生的信任度，以及当地的文化和宗教偏见等。
在这个过程中，必须确保遵循某些伦理原则，比如尊重患者尊严、尊重医生的判断，始终致力于推动医疗公平和医疗系统的改进。如果我们能做到这些，我认为我们就走在正确的道路上。



Jean Colombel：我知道你在全球很多地方都有工作，你在 60 多个国家都有业务。从不同的地域角度来看，你认为在这方面会有哪些差异、挑战和机遇呢？
Sharmila Anadasabapathy：我认为首先要评估每个社区的文化背景、偏见和信仰，在开展工作之前了解这些情况很重要。同时，依靠那些有完善伦理和监管结构的机构也很关键，这些机构通常与其他国家有合作关系，大学往往就具备这样的条件。
我们在其他国家做研究时，会在一个伞式伦理审查委员会（IRB）的框架下进行，遵循我们自己的标准，这样就能有效地保证研究符合标准。
我们也注意到，得克萨斯州的医生和博茨瓦纳或阿根廷的医生在信仰、信任和价值观上可能有很大不同，所以需要在个体层面进行分析。
在不同地域差异中，我们可以利用人体虚拟孪生模型来弥补临床护理中的差距，解决一些医疗资源不足的问题。因为在很多国家，可能需要依靠新手医生或非医生人员来提供医疗服务，这就是其中的机遇所在，我们要善于利用这些知识。



Jean Colombel：非常有趣。接下来我们转向Emmanuel 。你经营着一家大型公司，是生物制药和医疗器械行业多家公司的监管合作伙伴。你能和我们分享一些你参与的项目吗？在这些项目中，人体虚拟孪生是如何发挥增值作用的？
Emmanuel Voisin：我给大家分享几个不同方法应用的案例。第一个例子是为了创建一个研究的外部对照臂而验证一种方法。在房颤抗凝药物的研究中，我们与拜耳和芬兰的美登宁合作，他们可以访问北欧的数据库。
他们收集了这些数据库中的医疗数据记录，然后公司在几十名真实患者中进行了临床试验，患者数量并不多。这些患者与从 3300 名具有匹配特征的患者中提取的匹配数据进行了比较，目的是创建一个完全有效且经过验证的外部对照臂。
在这个过程中遇到了一些困难，比如几乎不可能匹配所有变量，所以我们使用了统计方法进行估算。还有数据采集时间的问题，但最终这个方法得到了验证和发表，现在这个外部对照臂已经用于进一步的临床试验，并且可以随意重复使用，我觉得这是一个很典型的例子。
第二个例子是关于疾病预测。有一家法国小型生物技术公司 Exal 与硅基试验公司合作，作为建模方，他们能够预测疾病的病因，从而生成了安慰剂数据，补充了现有的数据，增强了研究的价值，进而提高了产品的治疗价值。如果没有这个模型，这项研究可能无法让监管机构信服，所以这也是建模在研究中的一个重要优势。
最后一个例子是剂量预测。这是一个常见的应用，比如在一个心血管和肾脏慢性疾病的案例中，他们通过药代动力学/药效学（PK/PD）模型进行研究，在已经进行的研究基础上，利用这个模型生成的数据来预测静脉负荷剂量以及后续的口服剂量。
这个项目的亮点在于它是由赞助商和美国食品药品监督管理局（FDA）的模型引导药物开发小组合作完成的。这个小组非常出色，由临床药理学家、流行病学家和统计学家组成，他们通过频繁的会议和合作与赞助商共同努力。最终，他们成功地提供了令人信服的数据，FDA 也批准了这个项目。



Jean Colombel：感谢你分享这些实际案例。确实，人体虚拟孪生有很多形式，非常多样化。从昨天开始我们就在讨论多尺度和多物理场的问题，现在看来人体虚拟孪生就像是一个不断变化的有机体，融合了不同的形式。你认为我们如何才能从这些具体的机会出发，让人体虚拟孪生真正成为改变医疗实践能力的基石呢？
Emmanuel Voisin：要实现这个目标，需要克服一些挑战。首先是投资者的问题。在生物技术和医疗技术领域，我需要说服投资者为这些项目提供资金，但并不是所有投资者都相信建模和仿真技术。
比如，我们有一次从 FDA 得到一封信，信中说可以进行一项关键的硅基试验，但在一个心血管肾脏项目中，尽管有一个很棒的团队，投资者看到 FDA 允许进行一项硅基试验和一项真实试验作为两个对照研究来获得批准时，他们却没有投资，这对我来说是一个很大的挑战。
其次是数据库的可用性和质量问题。数据需要完整、全面、干净，但这种情况很少见，所以我们经常不得不使用其他方法来完成分析。
还有监管机构和卫生技术部门的指南问题。FDA 已经发布了一些指南，但还不够完善，目前我们还是需要根据具体情况与 FDA 合作。
欧洲药品管理局（EMA）也在这方面有所滞后，欧洲的卫生技术评估（HTA）机构做得更少，这是个问题，因为建模和仿真在产品进入市场和证明有效性方面是非常必要的，HTA 机构应该做得更多。
另外，通用数据保护条例（GDPR）也很棘手，就像一个迷宫，有很多模糊不清的地方，让人不知道该怎么做。
最后，要确定模型是否符合目的，这是一个技术问题，也是我们与 FDA 和其他评估机构讨论的关键问题。



Jean Colombel：这些确实是我们目前在实现人体虚拟孪生广泛应用过程中需要克服的日常问题。接下来，塞巴斯蒂安和伊曼纽尔分享了一些药物行业的案例，我们现在来谈谈医疗器械行业的看法。Sébastien，你认为人体虚拟孪生方法能给医疗器械行业带来哪些好处呢？
Sébastien Roseet：我主要谈谈医疗器械方面的情况。虽然医疗器械有专门的法规，如医疗器械法规（MDR）和体外诊断医疗器械法规（IVDR），我们还面临着像 LGPD 这样的数据保护法规，以及数据法案、网络法案、人工智能法案等，未来几年这些法规都将带来挑战，但我认为人体虚拟孪生仍然可能带来好处。
以临床评估为例，在欧洲和美国，临床评估主要有两种途径。一种是进行临床试验，但临床试验存在伦理问题，而且对制造商来说成本高、耗时长。另一种是查阅文献，如果文献中有足够的证据，就可以不进行临床试验，但这个过程也很耗时，因为需要由熟悉治疗领域的人来收集和整理文献，通常是医生来做，所以也很昂贵。
我认为人体虚拟孪生可以提供第三种途径。它介于临床试验和文献查阅这两种方法之间，因为人体虚拟孪生可以进行仿真，就像我们昨天讨论的那样，它能提供更多的证据和支持信息，所以对监管来说可能是一个很大的优势。

Jean Colombel：有一个问题，当我们看到人体虚拟孪生创新产品进入市场时，出现了将软件归类为医疗器械的情况，你如何看待这种分类呢？这是一个机会吗？
Sébastien Roseet：当然，当我们谈到软件定义为医疗器械时，会涉及到很多利益相关者，包括医生、研究人员、工程师、法律人员等等。在这个过程中，我们有法规事务经理、质量经理等人员参与。
在欧洲法规中，明确要求尽可能降低风险。如果不能通过设计降低风险，就要通过警报（如可听信号或标准化的可见信号）来提供信息，如果这也做不到，最后才是在用户手册和标签中提供信息，但我们知道用户手册通常很少被阅读。
我认为使用软件和人体虚拟孪生是有益的，因为它可以收集、共享数据，比如在医生和患者、医生和医院之间，这些信息可以为设计提供支持，比如在患者的手机上提供信息，这是一种更好的方式，所以这绝对是一个机会。

Jean Colombel：感谢各位分享的想法。在这个会议室里以及在线观看我们直播的观众，对于人体虚拟孪生的理解和应用程度各不相同。正如我们所讨论的，监管和伦理是必须要解决的问题，不是可有可无的。作为这个领域的专家，对于那些刚刚进入人体虚拟孪生领域的人，你们有什么建议呢？
Sharmila Anadasabapathy：我的建议是，人体虚拟孪生应该用于辅助医生和完善患者信息，而不是取代医生和患者的角色。另外，临床试验虽然重要，但并不完美。部分原因是临床试验通常在学术中心或大学等理想环境中进行，患者的积极性也很高，但一旦应用到社区或其他环境中，效果可能会下降。
如果人体虚拟孪生和相关模型能够与临床试验结合，模拟真实世界的环境，那将是一个巨大的优势，可以减少产品上市后的失败率。


Emmanuel Voisin：在药物开发领域，我建议对所有利益相关者进行教育。因为很多人对人体虚拟孪生不了解，所以会持怀疑态度，甚至会产生恐惧而退缩，这可能会非常有害。
我们要让大家知道这不是幻想，而是现实，我们以后的生活和工作都离不开它。同时，我们也要注意，人体虚拟孪生的研究是多学科交叉的，涉及的专业领域非常多，远远不止三四个人或三四种专业知识，可能是 30 人甚至 300 人，涉及到各种不同的专业技能。我们在开展工作之前一定要仔细考虑，确保没有遗漏重要的专业领域。
Sébastien Roseet：我同意教育的重要性，此外我还建议要尽早做好准备。因为创新往往走在法规前面，而我们又在追求创新，所以尽早准备是应对当前不断变化的法规的好方法。比如人工智能法案在 8 月就已经起草，但要几年后才会生效，所以提前准备很关键。
Jean Colombel：非常感谢三位专家，今天的讨论内容丰富，有很多值得我们消化和实践的地方。人体虚拟孪生领域才刚刚起步，还有很多工作要做，希望大家能充分考虑这些宝贵的建议。