达索系统：预充式注射器遇见虚拟孪生

寂静回声

全球每年有超过100亿支预充式注射器被使用。这些看似简单的医疗器械，承载着从胰岛素到生物制剂的各类药物，是无数患者的生命线。
但这里有个问题：如果注射器的推杆太紧，患者根本推不动怎么办？这不是小事。想象一下，一位糖尿病患者急需注射胰岛素，却因为推杆阻力过大无法完成注射。对于急性病患者，这可能意味着症状立即恶化；对于慢性病管理，则是治疗延误和用药不便。
这就是"破脱力和滑动力"(Break-Loose and Glide Force)要解决的核心问题。这个看似专业的术语，实际上关乎每一次注射能否顺利完成，关乎每一位患者能否获得准确的药物剂量。

2025年年底，武田制药组合产品器械开发总监Joyce Zhao在达索系统的科学周上，分享了一个引人注目的案例：他们如何使用FDA认可的V&V40框架，开发出一个计算模型，能够预测预充式注射器的推杆阻力，误差小于1%。
Joyce Zhao现任武田制药组合产品器械开发总监，她的团队专注于将药物与给药装置完美结合。在制药行业，这是一个极具挑战性的领域，既要懂药物特性，又要精通机械工程。
达索系统，这家以航空航天数字化技术起家的法国公司，近年来将其虚拟仿真能力延伸到生命科学领域，提出了"3D UNIV+RSE"和"生成式经济"的理念。
简单地说，他们相信：未来的产品开发不再是"做出来再测试"，而是"在虚拟世界中先做对，再在现实中制造"。这种范式转变能大幅降低开发成本，加速产品上市，更重要的是减少失败风险。

以下是Joyce演讲的大致内容：
让我先解释清楚问题的本质。当你拿起一支预充式注射器，按下推杆时，你需要克服两个主要阻力。
第一个是"破脱力"，就是推杆从静止到开始移动那一刻需要的力。就像推一辆静止的车，最初那一下最费劲。
第二个是"滑动力"，推杆开始移动后，维持其持续滑动所需的力。这就像车动起来后，继续推就相对容易了。
如果这两个力太大会怎样？患者，尤其是老年患者或手部力量较弱的患者，可能根本无法完成注射。结果就是要么完全没有给药，要么只给了部分剂量。
对于救命药物，这可能导致患者病情迅速恶化。即使对于常规用药，也会造成治疗延误和患者困扰。这是真实的临床风险，不是理论上的担心。
所以，在药品上市前，必须确保每一批注射器的破脱力和滑动力都在合理范围内。传统做法是什么？大量的物理测试。抽样，一支支测，记录数据，分析结果。
这个过程耗时、昂贵，而且只能在产品做出来之后进行。如果发现问题，就得回到设计阶段重来。整个产品开发周期可能因此延长数月甚至数年。
有没有更好的办法？能不能在产品还在电脑里的时候，就准确预测它的性能？这就是计算建模的价值所在。
现在让我带你进入我们团队建立的虚拟世界。这个计算模型由两个子模型组成，就像两个互相配合的齿轮。
第一个子模型是CFD模型，即计算流体动力学模型。它的任务是仿真流体动力学效应。
当你推动注射器推杆时，药液被挤压通过细细的针头。这个过程中，液体会产生压力降，这个压降会反过来对推杆施加阻力。药液越黏稠，压降越大，阻力越大。
CFD模型使用有限体积法，采用半隐式雷诺平均纳维-斯托克斯求解器。别被这些术语吓到，本质上就是把流体的运动方程数值化求解。
更精妙的是，我们还用了多相流模型来计算"头部空间"的行为。头部空间是什么？就是药液和橡胶塞之间的那一小段空气柱。别小看这点空气，它的压缩和膨胀也会影响推杆受力。
第二个子模型是FEA模型，即有限元分析模型。它接收CFD模型计算出的流体动力学力作为关键输入，然后考虑其他所有因素。
最主要的是橡胶塞与注射器内壁之间的摩擦力。橡胶的材料特性、接触面积、预压缩程度，都会影响摩擦力大小。
FEA模型把流体动力和摩擦力综合起来，最终输出预测的破脱力和滑动力。
我们来看图中的两张曲线图。上面那张是仿真预测的力-位移曲线，下面那张是实际台架测试的曲线。两条曲线几乎完全重合。
定量比较的结果更惊人：仿真结果与测试结果的偏差小于1%。这意味着模型的预测精度已经达到了可以替代物理测试的水平。
但这里有个关键问题：FDA会相信我们的模型吗？
监管机构不会仅仅因为"你说模型准"就接受它。他们需要系统性的证据，证明这个模型在特定应用场景下是可靠的、准确的、适用的。
这就是V&V40框架发挥作用的地方。V&V40是FDA认可的一套"计算建模可信度评估框架"，全称是ASME V&V 40标准。
这套框架不是简单的"验证一下模型对不对"。它要求你回答一系列深入的问题，建立起完整的可信度论证链条。
首先要定义"关注的问题"(Question of Interest)。在这里，我们团队定义的问题是：破脱力和滑动力是否满足预定义的规格范围？
注意这个问题的精确性。不是问"力有多大"，而是问"是否在规格内"。因为监管的本质是判断合格与否，不是追求精确数值。
然后定义"使用场景"(Context of Use)。这个模型要预测什么样的注射器、装什么样的药液、在什么条件下的推杆力？

我们团队的界定很清晰：适用于1毫升和2毫升预充式注射器；药液黏度从1厘泊到50厘泊；针头规格从25号常规壁厚到29号常规壁厚。
V&V40框架的核心逻辑是：模型的可信度要求应该与模型的风险相匹配。风险越高，要求越严；风险较低，可以适当放宽。
如何评估模型风险？V&V40提出了两个维度。
第一个维度是"决策后果"(Decision Consequence)。如果基于模型做出错误决策，会造成多大危害？
我们团队使用ISO 14971(医疗器械风险管理标准)来评估。如果破脱力超出规格，患者无法注射或只注射了部分剂量，后果是什么？
根据武田的风险评估，对于关键药物，可能导致患者症状立即恶化；对于慢性病用药，则造成治疗延误和不便。综合评定为"中等"风险。
第二个维度是"模型影响"(Model Influence)。决策在多大程度上依赖这个模型？是完全依赖模型，还是模型只是辅助工具？
团队的答案很实在：我们既有台架测试，也有仿真模型。两者结合使用，互相验证。所以模型影响也是"中等"。
两个维度都是"中等"，确定了整体模型风险为"中等"。这意味着可信度评估的严格程度应该设定在中等水平，不需要达到航天器设计的极端要求，但也不能草率了事。

V&V40框架要求评估23个可信度因素，覆盖三大类别。
第一类是"验证"(Verification)。这是在问：我们解方程解对了吗？软件代码有没有bug？数值方法是否收敛？
这包括对CFD求解器、FEA求解器的验证。要证明代码实现是正确的，使用的控制方程是准确的，数值离散化没有引入显著误差。
第二类是"确认"(Validation)。这是在问：我们解的是正确的方程吗？模型能否准确代表真实物理过程？
关键在于用台架测试结果来验证仿真结果。但这里有个前提：台架测试本身必须是可靠的。
所以这里我想特别强调，我们的测试方法是基于ISO 11040标准开发的。这是FDA和全球监管机构认可的预充式注射器测试标准。
测试设备经过Gauge R&R(重复性与再现性)验证，文档化在武田的质量体系中。所有测试参数都作为仿真的边界条件和初始条件。
只有当你的"真实值"本身足够可靠时，用它来验证模型才有意义。否则就是"用错误的数据验证错误的模型"，毫无价值。
第三类是"适用性"(Applicability)。这是在问：模型在定义的使用场景内都适用吗？
从1厘泊到50厘泊的黏度范围、从25号到29号的针头规格、1毫升和2毫升的容积，模型在这些不同配置下都准确吗？
需要用覆盖整个参数空间的测试数据来证明。不能只在某个点上准确，而在其他配置下就不行了。
我们团队对23个可信度因素逐一评估，为每个因素设定"严格程度目标"(Rigor Goal)。根据中等模型风险，大多数因素的目标设定为B级(中等严格度)。

只有两个因素设定为A级(较低严格度)。这是因为这两个因素没有标准要求可以参照。但由于整个测试流程都遵循ISO 11040，实际风险是可以忽略的。
关键是要有合理的论证。不能无脑地把所有因素都设成最高级别，那样既不必要也不现实。也不能随意降低要求，那样无法通过监管审查。
评估结果如何？所有23个可信度因素都达到或超过了预定目标。这意味着这个模型具备了提交监管机构审查的可信度。
建立一个可信的计算模型，意义远不止于"替代一些测试"。它改变了整个产品开发的逻辑。
传统模式是串行的：设计、制造样品、测试、发现问题、重新设计、再制造、再测试。每个循环都要数周甚至数月。
有了可信的计算模型，开发变成并行的：在虚拟环境中快速迭代，尝试不同配置，优化设计参数，在确认可行后再制造样品。物理测试变成最终验证，而不是探索未知。
这个模型已经整合到武田产品开发的全生命周期中，从可行性研究、开发阶段，一直到上市后的生命周期管理。
在可行性阶段，模型帮助快速评估不同设计方案的可行性。不需要做出样品，就能知道某个配置的推杆力是否会超标。
在开发阶段，模型指导优化。比如发现某个药液配方的黏度会导致推杆力偏高，可以调整针头规格或橡胶塞设计来补偿。
在上市后，如果需要变更供应商或材料，模型可以预测变更的影响，减少重新验证的工作量。

主持人：非常感谢Joyce的精彩分享。您提到的1%的误差确实令人印象深刻。我想请问，在CFD模型中处理多相流以模拟顶隙空气时，最大的挑战是什么？
Joyce Zhao：这是一个非常专业的问题。最大的挑战在于空气与药液界面在瞬态压力下的动态响应。空气是可压缩的，而药液在大多数情况下可以看作不可压缩，这种异质性的交互对算法的收敛性提出了很高要求。我们必须通过精细的网格划分和时间步长控制，才能准确捕捉到启动瞬间的压力峰值。

现场观众：Joyce你好，我想了解关于ASME V&V 40中提到的“模型影响”评估。在武田的实践中，如果你们决定在未来的某个项目中完全依赖模拟而不再进行物理测试，那么“模型影响”会从“中等”提升到“高”吗？这会对评估流程产生什么影响？
Joyce Zhao：这是一个极具前瞻性的问题。是的，如果模型成为决策的唯一依据，其影响等级确实会提升到“高”。在这种情况下，ASME V&V 40框架会要求更高的严谨度目标。这意味着我们需要在核查和验证阶段投入更多的精力，可能需要更详尽的灵敏度分析和更广泛的参数覆盖验证，以抵消缺乏物理对照带来的风险。

现场观众：对于粘度高达50厘泊的药液，针头的选择是否会显著改变模型的可信度？
Joyce Zhao：高粘度药液通过细针头时会产生巨大的剪切力和背压。我们的模型在建立时就考虑到了这一点。在验证过程中，我们特别针对高粘度和细针头的组合进行了对标。结果显示，只要流体流动的雷诺数在我们的模型计算范围内，预测精度依然保持在极高水平。这就是参数化建模和V&V 40评估的价值所在。

从武田药品的这一案例中，我们看到的不仅仅是一次成功的仿真应用，更是制药行业向数字化转型迈出的坚实一步。长期以来，制药领域的产品验证极度依赖昂贵的实验室测试，而计算模拟往往被视为一种辅助性的“演示工具”。
Joyce Zhao的报告打破了这一刻板印象。通过引入ASME V&V 40这一严谨的机械工程标准，武田成功地为计算机代码赋予了“法律效力”。不到1%的误差数据向监管机构证明：当物理学定律被准确地翻译成计算语言，并经过严格的核查与验证，虚拟的仿真完全可以成为守护患者安全的坚盾。

这种“在计算机内”进行的科学探索，不仅标志着研发效率的飞跃，更预示着一个更加精准、透明的医药监管新时代的到来。正如费曼所坚守的科学精神那样，不被表象迷惑，用最严密的逻辑和实验去验证每一个假设。在制药工业的数字化浪潮中，这种严谨性正是通往未来的唯一凭证。