接种mrna疫苗后的罕见副作用

寂静回声

关于无数人问的4月21日发表在肝病学杂志（J Hepatology）上的新冠疫苗BNT162b2接种引起CD8 T细胞介导的肝炎（AIH）的研究，不知道为什么国内新闻刚刚关注，其实相关病例已经不少了，仅J Hepa这个杂志从2021年起就报道了数例，最早是爱尔兰Cork医院McShane等在2021年6月10日的J Hepa上报到了1例接种mRNA-1273后出现的自身免疫性肝炎（AIH）的71岁患者的病例。之所以诊断为AIH，是因为除了出现肝炎表现，患者还出现了自身抗体。10月4日，英国Sheffield医院Tun等在J Hepa又报道了第2例接种mRNA-1273引发AIH的病例，该47岁病例的临床表现、病理学和实验室诊断与第1例类似，所以确证了第1例的AIH与mRNA-1273有关。今年4月16日，就是4月21日的病例报道前5天，新加坡Khoo Teck Puat医院在J Hepa报到了又一例接种mRNA-1273引发的非AIH肝损伤。但全世界两种mRNA疫苗接种几十亿例了，AIH依然是一种极其罕见的情况，跟每个人的免疫功能有关。


关于很多人都在询问的4月21日J Hepa文章，这个德国Freiburg大学Boettler病例为52岁BNT162b2接种者表现为AIH，这项研究肝穿的病理显示肝细胞被淋巴细胞浸润，尤其是细胞毒性CD8 T细胞（CTL）反应十分显著。这与外周血PBMC中SARS-CoV-2特异性CD8激活相对应。作者因此推测CTL是造成肝损的重要原因。这项研究相比之前几个病例报道涉及了患者的可能机制，但是只是给出了表型，而没有解释根本原因。这与上述mRNA引发的AIH不同，这种病毒特异性CTL可能是因为肝细胞抗原与SARS-CoV-2 Spike有交叉的线性表位，所以出现了自身免疫反应，但是作者没有鉴定出交叉表位。另外，这一现象是否与人的HLA有关不得而知，即特殊HLA基因型导致的AIH，所以在接种COVID-19疫苗之前需要做HLA筛查。但问题是，如果疫苗选择的Spike中有与肝细胞交叉的抗原，那么真实感染病毒也会有交叉抗原，所以感染病毒后同样会引发这种肝炎。而相应的大样本量研究研究其实是需要开展的，尤其是鉴定疫苗接种引发AIH患者的HLA，自身抗体等因素。


但话说回来，上述情况依然是个案，去CDC网站疫苗副作用的网页查询，CDC将疫苗上市18个后后接种引起的所有不良反应和远期副作用都进行了详细地追踪，事无巨细地罗列了相关信息。目前认为mRNA疫苗最特异的一个副作用是mRNA疫苗相关心肌炎，虽然mRNA疫苗接种会引发极小比例的男性青少年发生心肌炎，但如果不接种疫苗，感染SARS-CoV-2出现心肌炎的比例远高于接种疫苗的比例。而肝细胞表达ACE2受体，SARS-CoV-2感染本身也会诱发肝炎。现在需要一个类似牛津大学心肌炎的荟萃分析，评估疫苗引发的AIH和病毒感染本身引发的肝炎的比例。


另外本期J Hepa虽然有这个接种BNT162b2引发AIH的病例报道，但该杂志在本期特别推荐了接种BNT162b2对肝移植术后患者的显著保护作用。所以孰重孰轻，肝病学权威杂志J Hepa也做了很清晰的判断。