达索系统的人体虚拟孪生与临床试验监管

寂静回声

本文为《2024国际人体虚拟孪生大会》系列篇章之一，主要内容为达索系统生命科学和医疗保健行业副总裁Clarie Biot的主题演讲《用于治疗创新和个人健康之旅的人体虚拟孪生体验》以及Enrichment项目的介绍、临床试验监管方面的话题等。


达索系统生命科学与医疗保健行业副总裁Claire Biot在演讲中详述了人体虚拟孪生技术在变革医疗保健领域方面的潜力。她着重指出，医疗行业正朝着预测性、预防性和以患者为中心的方向转变，而这一转变是借助多学科合作以及先进的虚拟孪生技术得以实现的。通过运用这些技术，医疗领域能够大力推进治疗创新，例如在药物研发和医疗设备测试过程中实现更高的精准度。
不仅如此，人体虚拟孪生技术还能极大地改善个人的健康管理进程。它帮助患者更深入地了解自身健康状况，从而在医疗决策过程中做出更明智的选择。Biot的此次演讲凸显了人体虚拟孪生在现代医疗中所占据的关键地位，为医疗行业的未来发展指明了新的方向。



Claire Biot演讲的主要内容如下：
今天，我的任务是和大家分享我们的起点。这会是一个基础，明天，达索系统的Patrick Johnson会接着讲述我们如何将团队带向新阶段。在我们庆祝“活体心脏项目”十周年之际，我觉得有必要说一说，经过这十年的努力，如今我们取得了哪些成果，以及利用人体虚拟孪生技术能够做些什么。
回溯到12 年前，我在巴斯德研究所攻读博士学位的时候。我记得当时选择在这里读博，是因为这里不仅有很棒的基础科学和基础研究，还特别关注科研成果在日常生活中的应用，关注对患者的影响以及对医学变革和进步的推动。
我很喜欢这种将两者结合的方式，因为我希望科学能够切实影响患者。
那怎么衡量对患者产生了影响呢？我想到的一个指标是健康预期寿命。预期寿命固然在增长，但如果活得长却不健康，那也不行。我想问问全球的观众，你们知道现在的健康预期寿命是多少吗？
在法国，平均预期寿命是82 岁，而健康预期寿命是70 岁。这就凸显出问题了，我们致力于帮助人们活得更长久、更健康。
为此，我们需要了解医疗生态系统中正在发生的变革，我简要讲讲其中六点。



第一点，患者越来越自主了。要实现患者自主，患者就得信息灵通、能够自主决策并且自由行动。
如今有个关键绩效指标，87%的可穿戴设备用户会用这些设备追踪自己的健康指标。
这也引发了消费科技领域的极大兴趣，比如苹果公司最近的一些举措，像AirPods 变成了助听器，Apple Watch 能够预防房颤风险。
第二点，很明显，我们正从容易治愈的单一病因疾病，转向更为复杂的多因素疾病，这就促使治疗向个性化方向发展。
一个关键数据是，在过去三年里，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物中，47%被认定为个性化治疗。在医疗技术方面，过去三年每年都有10 种新的药物伴随诊断技术获批。
第三点，医疗系统的资金来源问题。我们正从单纯的按服务量收费，转向基于价值的医疗模式。
比如在奥巴马医改中出现了订阅费用模式，在责任医疗组织中出现了基于治疗结果的合同模式。
美国医疗保险承诺到2030 年100%的医疗服务采用基于价值的合同模式，而且医保支付方采用这种模式预计能节省3%到20%的费用。
第四点，这一点我深有感触。我在巴黎大学附属医院（APHP）工作过，见过很多身心疲惫的医生。可能有人觉得数字化能帮到医生，但其实不然，50%的医生职业倦怠是由于使用不便捷的电子健康记录（EHRs）系统。而且由于医生短缺和老龄化带来的需求增加，压力也越来越大。
世界卫生组织预计到2040 年，全球医疗卫生工作者将短缺1000 万。
第五点，医疗服务从孤立的治疗向协调的患者就医过程转变。作为患者可能都有体会，每个月患者可能要花多达8个小时来协调不同医生的医疗服务。
最后一点，从治疗向预防转变。目前只有5%的医疗支出用于预防性医疗，但其实可预防的健康风险成本非常高，仅美国就高达7000 亿美元。
综合来看，我们希望帮助人们通过可持续的医疗系统过上更健康的生活，我们能做到吗？当然能。我坚信，医疗系统的虚拟孪生技术将处于核心地位，我们能够借助人体虚拟孪生技术拓展和改善现实世界。


接下来我会给大家展示我们如何将人体虚拟孪生体验应用于不同客户。在图表左边，是我们达索系统目前主要服务的对象，包括生命科学公司、生物制药公司、医疗技术公司，当然我们也想为医疗服务提供者，尤其是为医生提供服务，并且已经开始和他们合作，今天也会分享一些成果。

我们提供的服务要与这些客户的产品相适配，比如生物制药公司的药物或分子疗法，医疗技术公司的医疗设备和器材，现在越来越多的是两者结合，还包括数字疗法，也就是能在患者就医过程中提供指导的应用程序。
为了打造我们的产品组合，看看人体虚拟孪生体验能如何发挥作用，我们要思考客户最看重什么。
简单来说，如果问生物制药公司的首席执行官或者医生他们最看重什么，为什么每天努力工作，他们会提到三点：以患者为中心（对于医疗技术公司来说可能是以医护人员为中心）、创新与卓越、可持续性。

所谓以患者为中心，就是助力人们保持健康，无论是健康人群接种疫苗，还是残疾人士或患有急慢性疾病的患者，都要促进无缝的患者就医过程，这对生命科学公司和医疗服务提供者都适用。

对于生命科学公司来说，还要减轻医护人员的负担，因为大多数医疗设备的使用者是护士和医生，他们和患者相处的高质量时间很少，如果设备易用，就能帮到他们。对于医疗服务提供者来说，就是能有更多时间和患者相处。
创新与卓越方面，精准医疗就是在合适的时间为合适的患者提供合适的治疗。
对于生命科学公司，现在有很多智能互联设备，截至目前已经有超过1000 种人工智能医疗设备获得批准，还有机器人手术、增材制造等创新技术，以及从销售医疗设备转向销售包括培训、维护等一系列服务的创新模式。
对于医生来说，就是制定和应用最佳医疗实践，塑造医疗卓越标准，培养下一代从业者。
可持续性方面，首先是质量、网络安全和数据隐私，这些至关重要。比如医疗设备的一类记录在2024 年的前三季度就已经达到了2023 年的水平。
还有药品短缺问题，每个药店都存在药品供应不足或质量不佳的情况。其次是患者的可及性，这与联合国可持续发展目标3 相关，要确保100%的患者能够获得基本医疗服务。最后是环境影响，要保护地球。



我们希望为客户提供一个端到端的科学和商业平台，实现可持续的治疗创新，改善患者就医过程。
治疗创新的生命周期从研究到开发、临床试验、生产、质量控制、监管到商业化，药物或设备商业化后可供医生在诊疗时使用。从患者角度看，先是自我评估，然后咨询医生，接着诊断、医疗决策、治疗和随访。
我们在全球有超过14000 个客户，包括大型制药和医疗技术公司，还有大量中小型企业。涉及全球超过10 万名医生和1000 多万名患者。


下面我们深入了解一下这个过程，先从研究环节开始，这里有一个细胞的虚拟孪生示例，它不是3D模型，而是系统生物学模型。我们利用这个模型对胶质母细胞瘤的信号通路进行建模，目的是如果我们能了解细胞内许多分子的激活和失活状态，就能预测细胞和癌细胞对某些药物的反应。
我们已经描述了十几种信号通路和大约50 种药物，制药公司已经在使用这项技术。在本次研讨会上，我们还会和古斯塔夫·鲁西研究所及Meditwin 一起展示如何将这些技术应用于更大规模的研究。


接下来是一个受去年一位演讲者启发的例子。去年在研讨会上，渤健公司利用研讨会展示了一种针对特定患者的药物递送系统虚拟孪生方法的可靠性。他们需要将药物注射到大脑，也就是鞘内注射，要确定最佳注射部位。

要知道脑脊液的循环很复杂，它是一个次要的循环系统，会受重力和心率等因素影响。我们和他们一起对药物在脑脊液中的扩散路径以及到达大脑的过程进行了建模。
有趣的是，我们不仅针对人类进行了建模，还针对非人类灵长类动物进行了建模。与渤健公司的数据相比，仿真结果非常好，以至于他们跳过了非人类灵长类动物的临床前开发阶段。这是药物开发的一个例子。

再讲讲临床试验环节，我给大家分享两个例子，一个是药物方面的，一个是医疗设备方面的。在药物方面，昨天我们进行了一场专题讨论，主题是如何利用过往临床试验患者的历史数据来构建合成对照组。


也就是说，用之前临床试验中符合相同纳入和排除标准的治疗数据来替代对照组中的患者。
我们和制药公司开展了很多项目，FDA和其他监管机构也很支持这种做法，因为这能加速患者获得创新治疗的进程，而且对患者来说也更符合伦理。
在医疗设备方面，我们会在研讨会上深入探讨，这里先简单说一下。我很自豪地说，我们在一定程度上创建了一个虚拟的治疗组。
比如对于一种二尖瓣修复设备，如果能在一组虚拟患者中进行测试，能否预测真实临床试验的结果呢？如果可以，是否能减少真实临床试验中需要招募的患者数量呢？
这同样是为了加速试验进程，降低患者的风险。明天会有一个专门的小组讨论这个研究成果，FDA也会参与。



接下来，我们把目光转向患者。在航空航天领域，达索系统不仅会在飞机设计之初构建虚拟孪生模型，还能为每一架现役飞机维护虚拟孪生模型，用于预测性维护。
同样，我们能构建心脏或其他器官的虚拟孪生模型，那能不能构建一个像我这样的个性化虚拟孪生模型，并持续维护它呢？
好消息是，得益于五年前我们对Medidata 的收购，我们能够通过传感器收集纵向数据，并确保测量结果的准确性，从而实现对虚拟孪生模型的持续维护。我们可以接入很多不同的传感器，监测睡眠模式、心跳等等。



我们继续站在患者的角度，假设一位患者要接受治疗。今天有一个例子是受波士顿儿童医院基金会启发的。
有一位妈妈也是医生，Katie Bales夫人，她希望儿子亚历克斯接受心脏手术时能有最好的结果，所以选择带儿子到波士顿儿童医院做手术。在这个过程中，第一步是妈妈和儿子要了解整个就医过程。

详情见此文《达索系统的人体虚拟孪生如何拯救了一位母亲》
http://jixietop.top/thread-62666-1-1.html

胡根森医生多年来一直使用心脏虚拟孪生模型向患者及其家属解释手术过程，这样患者就能了解自己的健康状况，从而做出更明智的决策，减轻焦虑。从患者教育到医疗决策和诊断，这里我简单说一下，因为接下来几天大家会听到很多精彩的故事。
波士顿儿童医院的做法是，在为患有先天性心脏病的儿童进行手术前，会对比不同的治疗方案，不仅是不同的手术方式，还包括患者在休息和运动等不同状态下的情况，这对做出最佳医疗决策非常重要。



希望通过这些内容，大家能对我们利用人体虚拟孪生体验实现治疗创新和医疗卓越有一个初步的了解。
如果大家想了解更多，我们发布了一份新的白皮书，其中提到人体虚拟孪生对于理解疾病、测试不同治疗方案和预测结果至关重要。
除此之外，我们还提出了另外两个重要支柱。
一是将人体虚拟孪生与医院或当地医疗环境的虚拟孪生相结合，因为我们需要了解医疗服务的提供环境，这样医生能在优化的环境中工作，患者能获得更好的就医体验。
二是构建医疗系统的虚拟孪生，因为我们希望实现医疗系统的可持续性，通过它可以了解资金流动和激励机制，实现平价医疗。
将人体虚拟孪生与医院虚拟孪生相结合，是一个全新的理念。医院不再仅仅是一个物理建筑，而是一个充满数据和智能的生态系统。在这个虚拟的医院环境中，我们可以模拟患者的就医流程，优化科室布局，提高医疗资源的利用效率。
例如，通过虚拟孪生模型，我们可以分析患者在医院内的移动路线，发现可能存在的拥堵点和等待时间过长的环节，然后进行针对性的改进。这就像我们对医院的运营进行了一次全面的体检和优化，让患者能够享受到更加高效、便捷的医疗服务。
医疗系统的虚拟孪生则是从宏观层面推动医疗行业的可持续发展。我们可以把整个医疗系统看作是一个庞大的经济和社会网络。
在这个网络中，资金像血液一样流动，激励机制就像是心脏的跳动，推动着医疗服务的不断前进。通过构建医疗系统的虚拟孪生模型，我们能够清晰地看到资金在各个环节的分配情况，了解不同利益相关者的行为模式和激励因素。
比如，我们可以分析医保支付政策对医疗机构和患者行为的影响，找出可能存在的浪费和不合理之处，然后制定更加科学合理的政策。这就像我们拥有了一个医疗系统的“透视眼”，能够从宏观层面进行调控和优化，实现医疗资源的公平分配和可持续利用。
总之，人体虚拟孪生技术是医疗领域的一项革命性技术，它为我们带来了前所未有的机遇和挑战。我们相信，在全球医疗工作者和科研人员的共同努力下，我们一定能够充分发挥这项技术的优势，克服困难，实现医疗领域的创新和变革，为人类的健康和幸福创造更加美好的未来。

希望大家能够积极参与到这项伟大的事业中来，共同探索人体虚拟孪生技术的无限潜力。


专题讨论：丰富计算机模拟临床试验
该讨论小组汇集了来自FDA、临床实践、研究和行业的领军人物，探讨计算机模拟临床试验的变革潜力。讨论重点是最近发布的“Playbook”，这是一份全面的指南，详细介绍了如何使用虚拟孪生作为监管证据，强调了加速医疗创新、改善患者安全和重新定义临床研究未来的途径。
主持人为达索系统的Jean Colombel，小组成员包括：FDA的Brent Craven；FDA的Kenneth Aycock；波士顿儿童医院的David Hoganson；伦敦大学学院的Claudio Capelli；达索系统的Steve Levine。



专题讨论的主要内容如下：
主持人（让·科伦贝尔，达索系统）：感谢大家这么早和我们在欧洲相聚。很高兴你们能来，也许肯尼斯·艾科克和布伦特·克雷文可以先介绍一下自己。
肯尼斯·艾科克（美国食品药品监督管理局）：很高兴能和大家在一起。我来自美国食品药品监督管理局（FDA），在医疗器械与放射健康中心（CDR）的科学与工程实验室办公室工作。自从加入这个机构，我就一直在从事计算建模方面的工作，今天很高兴能和大家分享一些相关内容。
布伦特·克雷文（美国食品药品监督管理局）：感谢邀请。我在FDA工作了大约10年，也从事计算建模方面的工作。我是计算机建模与仿真的科学顾问，负责协调很多计算建模方面的研究和政策倡议。很高兴能加入这次讨论。
主持人：现在在台上和我一起的，还有我们已经见过的大卫·霍根森博士，以及参与“富集项目”的克劳迪奥·卡佩利博士（伦敦大学学院）和史蒂夫·莱文。我想也许大卫、克劳迪奥和史蒂夫，你们也可以在这个项目的背景下简单介绍一下自己，说说你们在其中所做的工作。
大卫·霍根森（波士顿儿童医院）：能参与这个项目是我的荣幸。我是这个项目中的临床方面的参与者之一。开始思考如何将我们在临床领域所做的建模和仿真工作应用到患者护理的不同阶段，也就是人体虚拟孪生临床试验中，这真的很令人兴奋。
从我的角度来看，我认为这项工作在儿科领域可能会产生最大的影响，因为儿科临床试验面临着巨大的挑战，而且开展这些试验所需的资源往往很难获取。所以我们真的很期待这将在儿科器械和技术方面发挥重要作用。
克劳迪奥·卡佩利（伦敦大学学院）：大家下午好，我是克劳迪奥·卡佩利。我是伦敦大学学院和英国最大的儿童医院——大奥蒙德街医院的研究员。我和大卫·霍根森的工作领域类似，但在不同方面。
在“富集项目”中，我代表一些学术生物工程团队，和斯旺西大学的桑杰·潘特同事一起工作，努力在我们的研究中搭建起两种建模方式之间的桥梁，一方面是患者-器械相互作用和虚拟队列与临床建模和临床医生之间的联系。这就是我们在这个项目中的角色，为这个出色的团队提供建议并合作。
史蒂夫·莱文（达索系统）：在“富集项目”中，我的角色主要是协调项目。这个项目的愿景实际上来自当时CDR的负责人杰夫·树人。他很喜欢这个概念，他认识到（我稍后会分享他的一句话来阐述他的观点）这个项目的重要性。
重要的是，他说：“我希望你们开展这个项目，但不要自己在角落里做研究，然后告诉世界你们做了什么，要带着大家一起做。”这样，当项目结束时，社区中的所有利益相关者都能理解它，知道如何使用它，对它提出质疑，并准备好实施那些可行的部分。
这是一个特别大的挑战，但幸运的是，我们得到了很好的回应。有多达75人在项目的不同部分工作。虽然今天在这里代表项目的只有我们几个人，但在过去的五年里，有多达70人贡献了他们的时间来推动这个我们今天要讨论的领域的发展，他们来自50多个组织。我还想提到，肯尼斯、布伦特和我是这个项目的共同主要研究者。


主持人：那么这个项目是关于什么的呢？我们先来介绍一下这个项目，展示一下它的目标是什么。接下来的5 分钟交给你，肯尼斯。
肯尼斯·艾科克：谢谢大家。我想你们会看到这里的记录。我来自FDA的医疗器械与放射健康中心的科学与工程实验室。我很高兴能和大家分享我们关于医疗器械人体虚拟孪生临床试验可信度评估项目的最新进展。

首先介绍一些背景。在2023年11月，FDA发布了一份最终指南，评估了计算建模和仿真在医疗器械申报中的可信度。该指南提供了FDA目前对用于支持监管申报的建模研究的可信度评估的思路。它建立在ASME VNV 40 2018和之前FDA关于计算建模研究报告的指南基础之上。
该指南还对一些新原则提供了观点，比如依靠临床数据来支持仿真验证，以及使用建模和仿真来推动医疗器械人体虚拟孪生临床试验这个新兴话题。
然而，该指南并没有解决与评估像人体虚拟孪生临床试验这样复杂模型的可信度相关的具体挑战，也没有提供人体虚拟孪生临床试验的例子。


我们的团队在几个咨询委员会的建议下，开发了一个医疗器械人体虚拟孪生临床试验可信度评估的分层框架，最近发表在《医学前沿》上，并且可以在网上公开获取。我现在简要总结一下这个提议的分层可信度评估框架。

我们首先提议将人体虚拟孪生临床试验组织成六个子模型，分别是器械模型、患者模型、器械和患者模型以及预期两者在干预期间的相互作用模型、虚拟队列模型和预期患者间的变异性模型、临床医生模型和预期临床决策的变异性模型以及临床结果模型。
然后，这六个子模型被策略性地组合起来，以模拟一个真实的人体临床试验及其相关的变异性。
首先，器械和患者模型由初始边界条件以及从临床医生和虚拟队列模型计算出的任何其他所需输入变量驱动。然后进行虚拟干预，以随机方式预测基于急性物理的感兴趣量。最后，使用适当的映射模型将这些基于急性物理的量转换为临床结果以及安全性和有效性终点的预测。
需要注意的是，这个框架提议逐步分层地评估可信度，这在很大程度上受到了其他文件（如ASME VN V10）中最佳实践的启发。

通过单独评估每个子模型的可信度，我们可以识别出可能会传播并破坏人体虚拟孪生临床试验预测的错误，从而确保整个人体虚拟孪生临床试验模型能出于正确的原因得出正确的答案。建立人体虚拟孪生临床试验可信度的一个关键挑战是确定应该收集哪些证据来促进规划。
在论文中，我们提供了关于新FDA指南中可能与支持每个人体虚拟孪生临床试验子模型可信度相关的适当证据类别的建议。另一个关键挑战是知道何时收集这些证据。在论文中，我们还提出了在整个产品生命周期中收集这些证据预计最实用的几个时间点。
论文的附录通过一个可植入心血管器械的假设人体虚拟孪生临床试验例子，逐步介绍了这个框架。我们很高兴能和大家分享我们的进展，并邀请大家在网上阅读公开获取的论文以获取更多细节。


主持人：非常感谢所有参与的人。现在我把时间交给史蒂夫·莱文，听听他的看法。
史蒂夫·莱文：肯尼斯已经很好地介绍了这个项目的主要内容。现在我想从行业和实施的角度再补充一些看法，因为我也是这个项目的主要研究者之一。我不像肯尼斯·艾科克那么聪明，提前录制好他的部分，所以你们得听我现场讲了。


肯尼斯·艾科克很好地强调了我们通过与FDA合作，在那个非常有条理的过程中取得的了不起的成就，让我们明白如何组织信息，以便他们能够实际处理这些信息。我再提供一些背景信息，说说如何使用这些信息。我先分享一句我之前提到的树人博士的话。

我想正如约翰提到的，这张照片是在那次会议上拍的，我相信那可能是在新冠疫情之前FDA的最后一次会议。很可能当树人博士看到他的手机被大量回复轰炸时，他就有了谈论这个具有挑战性的过程以及我们监管方式的动机。他谈到了整个过程，因为他明白监管过程是某个更大事物的一部分，他说这个过程真的过时了，是时候改变世界了。他真的激励我们去思考是否可以重新思考我们将产品推向市场的方式。
我想感谢他的支持，当然也要感谢所有亲自参与和在线参与的人。你们已经多次听到“人体虚拟孪生临床试验”这个术语，很多人知道它的意思。我喜欢把它看作不是一个单一的东西，它在一定程度上取决于你在什么时候进行。



人体虚拟孪生临床试验这个概念有时会让人困惑，“in silico”在拉丁语里是“在计算机中”的意思，但它代表的是一种临床体验，不是在真正的诊所里，而是复制临床体验，实际上就是在患者身上进行。
这可以在三个阶段完成，在你真正接触患者之前的早期阶段，你可以在没有任何临床数据的情况下开始，这是一种很好的方式，可以帮助你确保你正确理解病情和你想要创建的器械。我们今天要讨论的是在临床阶段，这时你至少有一些真实数据来验证和建立可信度，也可能是在上市后阶段，当你实际上想要管理时，就像我们之前听到的，能够用它来指导你的实际治疗。我们要讨论的是这个阶段，当然我们在这个阶段学到的东西可以应用到其他阶段。很抱歉这张幻灯片很拥挤，但这些信息都是可以获取的。


我们有三个委员会的代表，我们组织了一个临床委员会、一个科学咨询委员会和一个行业委员会，以确保我们既有临床视角，能真正代表临床医生会观察到的东西，又有科学咨询委员会来确保我们遵循必要的最佳实践，还有行业委员会来确保我们能够实际实施。
然后我们组建了团队来做所有的事情，随着人们的加入，我们也做了一些调整。最后，正如肯尼斯·艾科克提到的，我们有了所谓的“操作手册”，昨天刚刚作为论文发表和宣布。我们定义了一个逐步的过程，在这个过程中，我们在真实临床试验和人体虚拟孪生临床试验之间建立了一种平行关系。


因为你包括了患者、治疗以及治疗和患者之间的相互作用，在现实世界中所做的和在计算机中所做的之间有一种类比，你可以在每一步建立可信度，这一点很重要，而当你只是在实验室里看一个器械时，你是做不到这一点的，你只是孤立地看一个部分。所以你可以在人体虚拟孪生临床试验中让你的器械通过整个过程，就像在真实世界中并行进行一样。


我们认为这是一个重要的范式。肯尼斯·艾科克也提到了我们做的测试案例。在这个案例中，我们从真实患者开始进行验证。我们使用了由霍根森博士团队处理的数据，你们已经看到了他们在重建人体解剖结构方面的能力。我们去找了那个团队，他们处理了患者数据，我们用这些数据生成了那些患者的虚拟孪生体，这样我们就可以基于真实患者建立这些虚拟孪生体的可信度。
然后这些数据被用来喂养一个人工智能模型，这个模型把非常复杂的全维度心脏3D模型用一种非常快速的人工智能模型表示出来，这样你就可以生成成千上万的模型，因为在那个时候只需要几秒钟，而且它训练得很好，因为人体虚拟孪生模型有大量的信息，不像临床记录那样缺少背后的人体生理学信息。然后这被用来生成一个整个队列，正如肯尼斯·艾科克所说，所有这些都在出版物中有记录。
一旦你有了这个群体，你就可以用它做任何你想做的事情。你可以测试它，看看它是否符合标准，是否符合纳入标准，是否符合成功标准等等。更重要的是，你可以决定你的器械是否会起作用，为什么起作用，或者对谁起作用。



我快速举一个简单的例子。我们选择了一个二尖瓣修复器械作为例子。分析得出的一个结果是，什么样的患者会有反应，什么样的患者不会有反应。这有点详细，我不会深入探讨，但你可以看到成功患者和不成功患者之间的区别。
人工智能可以非常详细地告诉你，在这个例子中，最关键的因素是一个非常复杂的几何比例，这对于放射科医生来说几乎是不可能计算出来的，你必须知道你在找什么才能进行这些测量，而人工智能可以直接从数据中提取出这些信息，这是判断那个患者是否会成功的关键指标。

如果你在设计一个试验或者决定以后是否进行治疗，你可以相应地识别和筛选你的患者。这样你就得到了一个决策树，根据人群来决定你的纳入标准，这就是我们称之为“富集”的原因，因为你可以用可能有反应的患者来丰富你的人群，从而降低你的试验风险，当然也可以为临床护理提供指导，比如这些是合适的患者类型，从而更快地推动器械的采用。还有一些次要影响，我在这里就不详细说了。
最后，当然你会得到一个可以重复使用的人群，因为他们是计算机生成的患者，不像真实临床试验中的患者，你不能让他们回来再次接受测试，而虚拟患者不介意被用于下一代器械的测试。我们通过人体虚拟孪生临床试验提供了所有这些内容。


主持人：现在你已经和观众分享了你所说的“富集”的含义，那么这个项目的核心是什么呢？让我们进一步讨论一下，以便我们可以和大家一起探讨。
第一个问题是问在线的肯尼斯和布伦特的，从你们的角度来看，在确定建立人体虚拟孪生临床试验可信度的标准时，最大的挑战是什么？你们今晚听到了很多关于可信度的内容。布伦特先开始吧。
布伦特·克雷文：谢谢，对我们来说，解决这个问题很有趣。我们试图理解如何评估一个有很多变动部分的模型的可信度，而且最终你要预测的东西可能与物理原理相去甚远，比如要预测临床终点。
我认为最大的挑战是真正知道如何证明整个过程的可信度，以及知道要收集什么证据。在论文中，我们提供了很多指导和一个框架，说明如何组织模型，以及在哪里展示器械的预测是准确的、患者的预测是准确的、队列的预测是准确的，并且所有这些都能正确地结合在一起，以便最终的结果是可信的和可靠的。我们还确定了证据的类型，这在FDA的指南中是新的内容，它可以帮助规划你为支持整个过程而进行的活动。



肯尼斯·艾科克：我代表可信度评估团队说一下。史蒂夫给你们展示了那个有所有不同团队的图表。当我们刚开始研究可信度评估时，这是极其具有挑战性的。有太多相互交织的不同部分，它们都会影响可信度。
我认为最初最大的挑战就是如何处理一个有这么多相互交织部分的人体虚拟孪生临床试验的可信度问题。后来我们想到把人体虚拟孪生临床试验分解成不同的子模型，就像我之前描述的那样，然后分别验证和确认每个子模型，这样我们就可以确信从模型的一个部分到另一个部分的输出是准确的，这对我们来说真的是一个顿悟的时刻，让我们知道如何进行可信度评估。
这在我看来是最大的挑战。用二尖瓣的例子来展示如何通过数据来建立每个不同组件的可信度也是一个挑战。但总的来说，我认为这将是一个很好的例子，可以推动这个新兴技术的发展。



主持人：有很多丰富的内容和多样性。也许现在我想问一下台上的大卫医生，人体虚拟孪生在哪些方面能提供超越传统临床试验的见解呢？你对此有什么看法？
大卫·霍根森：我认为这里既有很多机会，也有很多挑战。人体虚拟孪生临床试验可以对某些血液动力学参数做出非常精确的预测，比如在我们建模的心脏器械方面。
但正如肯尼斯·艾科克和布伦特所说，将其转化为FDA要求的终点是很困难的。在2020年我们开会时，FDA非常明确地表示，他们不会改变器械所需匹配的临床终点，也就是模型得出的结果要与实际临床试验的临床终点相匹配。
所以我认为在我们考虑让器械真正通过人体虚拟孪生临床试验时，如何进行这种转化是非常重要的，既要从模型中提取对理解器械结果重要的相关数据，又要将这些数据转化为FDA在器械试验中要测量的临床结果。我认为这些是我们在整个过程中学到的重要内容，也是我们在为真正的器械进行这项工作时要应用的。



主持人：史蒂夫，在你的介绍中你提到了75个项目成员，这么多不同的人参与到这个项目中。我们从中学到了什么呢？你认为人们从中学到了什么，这又会把我们引向何方呢？
史蒂夫·莱文：在这个领域，不同学科的融合是一个反复出现的主题。让不同学科的人聚集在一起真的帮助我们认识到了挑战，无论是在医学、工业、科学还是监管方面，甚至我们了解到在监管的大框架下也有不同的责任，比如统计分析、科学可信度、领域专家等。
我们学会了从多个角度评估一个问题。正如我们之前提到的，信息的虚拟化使得人们能够以一种文件无法做到的方式共享数据。
目前的试验信息通常是封闭在文件中的，创建一个开放系统创造了一种对话，使得人们能够跨学科更有效地解释数据。我们在疫情期间进行了这个项目，在那次面对面会议之后，就再也没有人面对面开会了。如果没有虚拟化的能力，我们是不可能完成这个项目的。



主持人：在我们进行伦理讨论之前，我也在想这个问题，人体虚拟孪生临床试验如何解决涉及人类受试者的临床试验中的伦理问题呢？这又引入了哪些新的伦理考虑呢？也许肯尼斯，你想说几句吗？
肯尼斯·艾科克：我会从我的角度来说说，我不是临床试验伦理方面的专家，但我认为有几个关键要点需要考虑。
一方面，这确实是一个很好的机会，可以解决收集某些人群数据的问题，这些人群我们原本可能无法研究。有些临床试验可能因为伦理原因无法进行，可能很难预先评估风险和收益，以至于无法证明启动试验是合理的，可能风险太大或者收益太不明确，也可能有些患者人群很难招募。
人体虚拟孪生临床试验为我们提供了一个机会和途径来获取我们原本无法收集的数据，如果我们可以使用模型来研究这些边缘案例和人群，而不会让任何人处于风险之中，那是非常了不起的。



另一方面，进行人体虚拟孪生临床试验也有一些伦理考虑和可能引发的担忧。一是需要确保用于校准或验证这些模型的任何数据的隐私得到妥善处理。
要建立、校准和验证模型需要大量的数据，包括大量的实验室数据和患者数据。在收集这些数据时，可能需要收集一些通常不属于典型干预的类型的数据，比如更高分辨率或时间分辨的成像数据，可能还涉及一些剂量问题，必须确保这些风险得到妥善缓解，不能让患者为支持启动人体虚拟孪生临床试验而承担额外风险。
最后，归根结底还是人体虚拟孪生临床试验的可信度问题。我们希望确保有证据表明我们可以信任这个试验，不会基于可能有局限性并可能导致错误决策的计算模型做出决策。但总的来说，如果我们能妥善利用这项技术，其好处是巨大的。



主持人：也许最后一个一般性的“富集”问题，克劳迪奥，你在医院内的实验室做研究，基本上与整个行业都有接触，你认为在未来三到五年甚至十年内，人体虚拟孪生在医疗器械和医疗保健行业中的作用会如何演变呢？
克劳迪奥·卡佩利：正如史蒂夫昨天强调的这个项目，今天的项目就是未来的样子。我的意思是，这就是我们所设想的人体虚拟孪生在我们整个领域的未来。
现在就不难想象这个未来，因为在过去几天里，我们已经看到了人体虚拟孪生在推动医疗保健方面的应用实例，比如今天早上展示的如何研究新器械的设计，如何整合人工智能数据等等。革命已经在发生了。
如果我必须指出一个我认为最有前景的领域，显然我会带有偏见，因为这是我更了解的工作部分，但我认为是在患者数量较少的领域，比如罕见病、儿科疾病，还有昨天也很好地展示过的一些罕见癌症等等。
我认为在整个医疗领域，由于真实数据稀缺、情况更困难，人体虚拟孪生可以帮助医疗器械、医疗保健行业和研究取得更多进展。从新治疗方法的构思到单个患者的治疗和随访，这项技术都能提供帮助。
大卫·霍根森：我完全同意。我认为肯尼斯·艾科克和克劳迪奥·卡佩利都提到了这一点，我们将不得不重新构建我们对临床试验的思考方式，使其包含人体虚拟孪生临床试验部分。


传统上我们尽量减少额外的数据收集，但现在我们真的要仔细考虑进入模型的数据以及如何从患者那里获取这些数据。所以我认为我们将不得不重新构建我们对临床试验设计的思考方式。
这在早期阶段尤其重要，涉及到哪种器械、哪种治疗方法最适合，以及如何在整个社区建立起这种方法确实可行的可信度。显然我们制定的框架很棒，但我们必须正确地实施它，要谨慎行事。
我认为早期的一个挑战是如何选择最初的几个人体虚拟孪生临床试验并做好它们，很好地验证那些模型和患者数据，使其与实际队列相符合，并使整个工作顺利开展。我认为当我们做到这一点时，我们将开始在克劳迪奥提到的所有领域看到应用。
我认为在成人领域已经有很多这样的事情在发生，只是没有全部到达监管机构那里，可能是在监管机构看到项目之前就已经在进行，或者与临床试验同时进行。我认为很多公司已经在这个领域进行了投资，问题是我们如何使这种努力民主化，使其对社区更加开放，因为已经有很多工作在进行了。



主持人：也许有一些关于生物医学工程方面的问题。克劳迪奥，首先问你，在开发人体虚拟患者模型方面，关键的技术创新是什么？这可能会有哪些更广泛的影响呢？
克劳迪奥·卡佩利：这是最令人兴奋的部分之一，鉴于我的生物医学工程背景以及我对“富集项目”活动的密切关注。如今我们在谈论合成人群、合成数据或虚拟队列等等，但这其实就是患者的数字表示。在“富集项目”中，挑战在于创建能够真实反映具有特定病理的多个患者特征的人群，这些患者可能会被纳入实际临床试验中。
这说起来容易，想象起来也容易，但实际操作起来却非常复杂。其复杂性主要体现在多个方面。我们想要输入的数据很复杂，它们来自真实的临床场景。有时候临床或医学输入与结果之间的关系是线性的，这还好，但有时它要复杂得多，有时甚至是未知的，而且输入之间可能存在很多关联和相互关系。所以这是一个非常复杂的过程。
我想说最大的进步是（很多功劳要归于整个团队，特别是汤姆和珍，他们在创建虚拟队列的这个特定方面做了很多工作）真正将其付诸实践。他们通过从文献和临床世界获取数据，创建了一个非常基于物理的有限元模型，用替代模型丰富了这种可能性，用这些数据训练替代模型，然后扩大并最终生成了一个非常大的人群。
重要的是（我这里只是简要概括），他们还添加了筛选信息，以确保虚拟患者队列始终保持真实。从监管角度来看，这显然极其重要。我们需要有检查点，在整个过程中评估其可信度，并确保这个过程的一些结果与总体目标一致。我认为我们在这个过程中学到了很多，希望这将影响这个领域的工作者。



主持人：你提到了基于物理的模型。基于物理的模型的一个优势是其模型输入和输出的透明度。在这个项目中使用了人工智能，史蒂夫，我相信你会有兴趣说一说，在“富集项目”中，人工智能是如何帮助创建虚拟队列和预测临床结果的呢？
史蒂夫·莱文：这当然是一个非常重要的话题，原因有很多。我们都听说了很多关于人工智能和大型语言模型的事情。从一开始我们就在这些模型中使用人工智能。
我们认识到，在很多方面，这些人体虚拟孪生用计算机的语言表达比用人类的语言表达更好。计算机不需要把它拆开或者移动它来理解发生了什么，所有这些信息都能被人工智能很好地处理。与很多大型语言模型的训练不同，这里有一个闭环。
我们可以回去测试，当我们用实际人类进行训练时，我们不一定知道它是否正确，但在这里我们可以检查。我们可以说，如果我给它这个，我的替代模型是否能给我正确的答案？我们可以比较人类、人体虚拟孪生和人工智能。
当然，我们有幸能够非常严格地进行测试，看看这些替代模型有多强大。令人惊讶的是（或者也许不惊讶，取决于你怎么看），它们相当不错。
这验证了一个假设，即当你把我们所知道的关于心脏或瓣膜如何工作的所有生理信息添加到临床观察中时，你会得到一个比仅仅基于临床观察训练的模型更丰富的模型。
这是我们从这个项目中得到的一个重要的学习成果，也是在监管方面我们还有时间进一步探讨的一个领域。



主持人：布伦特，你一直在谈论FDA在2023年11月发布的指南，以及2024年的人体虚拟孪生临床试验“富集”出版物。你会如何描述FDA对将虚拟患者数据纳入监管过程的开放态度呢？
布伦特·克雷文：我想说我们对此非常开放。人体虚拟孪生临床试验在我们新的FDA模型可信度指南中被明确列为一种监管证据形式。
在这个“富集项目”中，我们刚刚发表的论文就是遵循了这个新指南，提供了一个如何将该指南应用于人体虚拟孪生临床试验的例子。
话虽如此，我们虽然很开放，但在论文中我们也强调了进行模型可信度评估的挑战。例如，每当进行人体虚拟孪生临床试验时，通常都需要解决一些挑战，就像霍根森博士指出的，预测与临床试验中通常看到的相同的临床终点就是一个主要挑战。
但总的来说，我认为我们非常开放，而且现在有很多关于如何做的文档资料。



主持人：我想这个“富集”出版物是2023年指南发布后的第一个例子，对吧？
布伦特·克雷文：是的，没错。

主持人：对于那些正在开发或使用这些模型的人，鉴于人体虚拟孪生临床试验仍处于早期的监管使用阶段，你有什么建议来加速其采用和接受呢？
布伦特·克雷文：谢谢，我会简短地说。我认为基本上有两件事。一是遵循最佳实践，只要它们与你的器械领域相关，这些最佳实践可以来自文献、标准组织或FDA指南文件，这肯定会有帮助。二是尽早向FDA提交问题（Q提交），这是一个与特定器械领域的审查团队接触的机会，你可以得到针对你的领域和应用的定制反馈。

主持人：我想我们还有时间回答几个最后的问题，也许是关于临床实践实施方面的。大卫·霍根森和克劳迪奥，一个问题是，在使用这种方法以及开发或使用这些模型时，应该考虑哪些担忧？在做出临床决策时，我们真正应该关注什么？你认为人体虚拟孪生临床试验的输入如何帮助构建未来的研究呢？
大卫·霍根森：这很有趣。我认为史蒂夫强调了人体虚拟孪生临床试验的几种不同用途，不仅仅是作为与实际患者队列平行的虚拟患者队列。
我们现在正在推进新的工作流程进入临床领域，并试图理解如何以符合FDA可信度指南和良好实践的方式确保这些流程准备就绪。肯定有临床前验证部分，在某些情况下是在实验室工作，但也有机会按照人体虚拟孪生临床试验框架所描述的那样在一系列患者中进行。
你看到了我们如何做了六个主动脉弓补片规划案例，这实际上是人体虚拟孪生临床试验的一个元素，这些是回顾性工作，试图理解在这些患者中这是否可行，这个几何形状是否可行。
我确实认为这将发挥非常重要的作用，特别是当我们超越临床世界中建模和仿真的更直接用途，进入更复杂的领域时，真正建立一个框架来安全地使用这些方法进入临床使用，甚至可以考虑建立一个临床试验框架。
克劳迪奥和我讨论过一些领域，比如Fontan模拟，在更大规模上进行，以及是否进行临床试验是有意义的，你可以想象将其作为人体虚拟孪生临床试验来进行，不是为了批准某个器械本身，而是为了负责任地进行相关研究。所以我认为有很多机会。
克劳迪奥·卡佩利：因为大卫说了很多，而且我都同意，所以我简要地说。基本上，如果我必须缩短的话，有两个主要点。一是临床决策过程，我们有帮助决策过程的愿景，但这本身就是一个过程。
非常重要的是，我们要检查我们使用的每一个工具是否正确，是否可能有FDA标记等等，但最终这个过程需要是可信的并经过评估。我认为我们在这个过程中学到的是建议如何评估这样一个过程。
二是，再次跟随大卫所说的，我认为有一个真正的机会，因为人体虚拟孪生临床试验可以基于世界各地临床中心和研究中心积累的大量数据来进行。我们可以大大降低招募新患者的成本等等。
特别是在早期阶段，我认为我们有机会做两件事，一是测试这种模式本身，二是测试已经存在的数据，并以符合伦理和法律的方式使用合成数据来转换和使用它们。



主持人：我想现在是时候结束了。我们已经进行了很多讨论，我们本可以在这里再待一个周末，但现在到时间了。也许每个人用一句话来说说，参与“富集项目”如何改变了你对人体虚拟孪生模型在创新生命周期中的作用的看法？
史蒂夫·莱文：对我来说，在我参与的这五年里改变的不是人体虚拟孪生临床试验的作用，而是FDA的作用。他们从（我不想说固执，但）一个推动者变成了现在的样子，这真的要归功于团队的领导。
他们认识到了重要性和挑战，并发挥了领导作用。我认为这对这个领域是一个重要的信息，是时候接受谢伦博士的话并改变世界了。
克劳迪奥·卡佩利：在参与这个项目之前，我显然已经是一个相信和采用相关技术的人，但这个项目让我再次聚焦于过程，特别是在这些年里一直困扰我的映射问题，即我们如何将仿真结果与临床结果联系起来。这可能是最大的挑战，也是最吸引人的地方。
大卫·霍根森：我的背景是医疗器械，后来成为了一名医生。我认为仍然非常令人兴奋的是，医疗器械的人体虚拟孪生开发（就像我们开发汽车和飞机一样）真的可以加速，而且人体虚拟孪生临床试验的结合，你可以想象一个世界，器械可以从概念快速进入临床使用。
历史上，从概念到初步临床批准的生命周期大约是10年，这对那些真正需要它们的患者群体来说真的很长。所以我认为缩短这个时间跨度并让器械更快地到达患者手中的愿景是一个巨大的承诺，而且我认为这将会实现。
肯尼斯·艾科克：这个项目真的让我大开眼界。我学到了很多关于执行传统临床试验的困难，看到了这个过程中有多少障碍。这凸显了这项工作的潜在影响范围是巨大的。
能接触到所有的合作者、他们的研究和他们工作的不同领域，以及与这么多人建立联系，听到正在开发的各种模型，看到霍根森博士和其他所有人的工作，真的很棒。我认为随着我们为如何进行奠定了这样的路线图，会有很多令人兴奋的事情即将到来。
布伦特·克雷文：在我看来，“富集项目”在很大程度上使以前还比较概念化的人体虚拟孪生临床试验变得更加实用和可行。特别是在可信度评估方面，这个项目真的为如何在实践中进行人体虚拟孪生临床试验以及如何证明其可信度奠定了基础。我认为这将是我们做出的最重要的贡献之一。
主持人：我认为这绝对开辟了一条新的道路。我在这里看到了你们所取得的成就，这绝对是迈向未来个性化医疗下一阶段的关键里程碑，也是我们如何更好地照顾患者的关键里程碑。
我真的非常感谢所有的小组成员，无论是远程参与的还是在这里的，还有那75位我们无法一一列出但为这个项目做出贡献的人。这真的是一次奇妙的合作之旅，现在让我们充分利用它。



专题讨论：临床应用中的监管和道德考量
来自咨询、学术和行业的专家小组讨论了人体虚拟孪生整合到临床应用中的监管和伦理挑战。他们共同探讨创新解决方案，以确保在医疗保健领域安全、有效且合乎伦理地采用这种变革性技术。
主持人为达索系统的Jean Colombel，小组成员有Voisin Consulting 公司的Emmanuel Voisin、贝勒医学院的Sharmila Anadasabapathy、和达索系统的Sébastien Roseet。



专题讨论的大致内容如下：
Jean Colombel：今天我们有幸邀请到三位在监管和伦理领域的专家，他们来自不同的背景，将与我们分享他们的想法。这是一个难得的机会，能让我们听到多元的观点。正如史蒂夫常提醒我们的，这关乎社区，关乎合作。接下来，我想请每位宾做一下自我介绍，并谈谈他们在人体虚拟孪生领域的相关经历。我们先从伊曼纽尔开始吧。
Emmanuel Voisin：大家好，感谢让我参加这个小组讨论。我是瓦赞生命科学咨询公司（Voisin Consulting）的创始人兼首席执行官。
简单来说，我们与生物技术和医疗技术行业合作，帮助他们通过监管机构的审批，进而满足支付方的要求，成功进入市场。由于这类行业资金并不充裕，我们需要采用快速的方法来开发产品，尽快降低产品风险，所以我们一直在寻找新的方法，而建模和仿真就是其中主要的手段之一，这也是我今天来这里的原因。
Jean Colombel：谢谢伊曼纽尔。接下来是沙米拉。
Sharmila Anadasabapathy：我是沙米拉·阿纳达萨巴帕蒂，是一名肠胃病医生，也是一名临床和转化研究员，从事国际临床试验，进行从实验室到临床的设备研发，并在不同环境中应用这些设备。在这个过程中，我们用到了人体虚拟孪生技术。
Jean Colombel：很高兴你能再次参与，沙米拉。接下来是塞巴斯蒂安。
Sébastien Roseet：大家好，我是塞巴斯蒂安·罗塞特，达索系统公司的法规事务经理，有电子行业背景。我在医疗器械领域工作了 10 多年。在加入达索系统之前，我在法国的一家公告机构希梅德工作。公告机构会与制造商合作，帮助他们的产品获得 CE 标志，从而使医疗器械能够进入欧洲市场。我主要专注于有源医疗器械，特别是软件定义的医疗器械。



Jean Colombel：感谢各位的介绍，确实非常多元化。接下来我们深入讨论一下。沙米拉，你是一名医生，之前你提到当前的医疗实践更像是一门艺术而非科学，这很有意思。你说人体虚拟孪生会让医疗更偏向科学，但这依赖于获取患者数据。那么在构建和使用人体虚拟孪生时，特别是在知情同意和数据隐私方面，你如何看待其中的伦理考量呢？能详细说说吗？
Sharmila Anadasabapathy：首先，关于医疗实践更像艺术而非科学这一点。当我们看诊并做临床决策时，我们都有一定的基础知识，这些知识是基于经验的，也就是医生所依赖的数据基础。但每个患者都是独特的，他们可能不完全符合我们已有的模型或数据。
在这种情况下，就需要医生运用判断，这就是所谓的“艺术”的部分。经验丰富的医生能更快地弥补这种差距，而新手医生则会觉得有困难。当涉及到新设备和新技术的开发，尤其是使用生成式人工智能、计算机辅助诊断或医生助手时，我们发现专家会依赖他们的经验和判断，但新手医生几乎完全依赖计算机辅助诊断。
不过，无论是哪种医生，当他们有了辅助工具或模型时，他们的诊断信心都会提高，甚至经验丰富的医生也会更有信心当场做出诊断并进行治疗。我们做过相关研究，结果很有趣。
从伦理和监管的角度来看，我们必须牢记，不同国家的医生或使用者在经验和专业水平上有很大差异，但伦理和监管考量必须放在首位。在新环境中开发和应用新设备时，首先要做的是对环境进行实施分析，包括对技术的信任度、对医生的信任度，以及当地的文化和宗教偏见等。
在这个过程中，必须确保遵循某些伦理原则，比如尊重患者尊严、尊重医生的判断，始终致力于推动医疗公平和医疗系统的改进。如果我们能做到这些，我认为我们就走在正确的道路上。



Jean Colombel：我知道你在全球很多地方都有工作，你在 60 多个国家都有业务。从不同的地域角度来看，你认为在这方面会有哪些差异、挑战和机遇呢？
Sharmila Anadasabapathy：我认为首先要评估每个社区的文化背景、偏见和信仰，在开展工作之前了解这些情况很重要。同时，依靠那些有完善伦理和监管结构的机构也很关键，这些机构通常与其他国家有合作关系，大学往往就具备这样的条件。
我们在其他国家做研究时，会在一个伞式伦理审查委员会（IRB）的框架下进行，遵循我们自己的标准，这样就能有效地保证研究符合标准。
我们也注意到，得克萨斯州的医生和博茨瓦纳或阿根廷的医生在信仰、信任和价值观上可能有很大不同，所以需要在个体层面进行分析。
在不同地域差异中，我们可以利用人体虚拟孪生模型来弥补临床护理中的差距，解决一些医疗资源不足的问题。因为在很多国家，可能需要依靠新手医生或非医生人员来提供医疗服务，这就是其中的机遇所在，我们要善于利用这些知识。
Jean Colombel：非常有趣。接下来我们转向伊曼纽尔。你经营着一家大型公司，是生物制药和医疗器械行业多家公司的监管合作伙伴。你能和我们分享一些你参与的项目吗？在这些项目中，人体虚拟孪生是如何发挥增值作用的？
Emmanuel Voisin：我给大家分享几个不同方法应用的案例。第一个例子是为了创建一个研究的外部对照臂而验证一种方法。在房颤抗凝药物的研究中，我们与拜耳和芬兰的美登宁合作，他们可以访问北欧的数据库。
他们收集了这些数据库中的医疗数据记录，然后公司在几十名真实患者中进行了临床试验，患者数量并不多。这些患者与从 3300 名具有匹配特征的患者中提取的匹配数据进行了比较，目的是创建一个完全有效且经过验证的外部对照臂。
在这个过程中遇到了一些困难，比如几乎不可能匹配所有变量，所以我们使用了统计方法进行估算。还有数据采集时间的问题，但最终这个方法得到了验证和发表，现在这个外部对照臂已经用于进一步的临床试验，并且可以随意重复使用，我觉得这是一个很典型的例子。



第二个例子是关于疾病预测。有一家法国小型生物技术公司 Exal 与硅基试验公司合作，作为建模方，他们能够预测疾病的病因，从而生成了安慰剂数据，补充了现有的数据，增强了研究的价值，进而提高了产品的治疗价值。如果没有这个模型，这项研究可能无法让监管机构信服，所以这也是建模在研究中的一个重要优势。
最后一个例子是剂量预测。这是一个常见的应用，比如在一个心血管和肾脏慢性疾病的案例中，他们通过药代动力学/药效学（PK/PD）模型进行研究，在已经进行的研究基础上，利用这个模型生成的数据来预测静脉负荷剂量以及后续的口服剂量。
这个项目的亮点在于它是由赞助商和美国食品药品监督管理局（FDA）的模型引导药物开发小组合作完成的。这个小组非常出色，由临床药理学家、流行病学家和统计学家组成，他们通过频繁的会议和合作与赞助商共同努力。最终，他们成功地提供了令人信服的数据，FDA 也批准了这个项目。



Jean Colombel：感谢你分享这些实际案例。确实，人体虚拟孪生有很多形式，非常多样化。从昨天开始我们就在讨论多尺度和多物理场的问题，现在看来人体虚拟孪生就像是一个不断变化的有机体，融合了不同的形式。你认为我们如何才能从这些具体的机会出发，让人体虚拟孪生真正成为改变医疗实践能力的基石呢？
Emmanuel Voisin：要实现这个目标，需要克服一些挑战。首先是投资者的问题。在生物技术和医疗技术领域，我需要说服投资者为这些项目提供资金，但并不是所有投资者都相信建模和仿真技术。
比如，我们有一次从 FDA 得到一封信，信中说可以进行一项关键的硅基试验，但在一个心血管肾脏项目中，尽管有一个很棒的团队，投资者看到 FDA 允许进行一项硅基试验和一项真实试验作为两个对照研究来获得批准时，他们却没有投资，这对我来说是一个很大的挑战。
其次是数据库的可用性和质量问题。数据需要完整、全面、干净，但这种情况很少见，所以我们经常不得不使用其他方法来完成分析。
还有监管机构和卫生技术部门的指南问题。FDA 已经发布了一些指南，但还不够完善，目前我们还是需要根据具体情况与 FDA 合作。
欧洲药品管理局（EMA）也在这方面有所滞后，欧洲的卫生技术评估（HTA）机构做得更少，这是个问题，因为建模和仿真在产品进入市场和证明有效性方面是非常必要的，HTA 机构应该做得更多。
另外，通用数据保护条例（GDPR）也很棘手，就像一个迷宫，有很多模糊不清的地方，让人不知道该怎么做。


Jean Colombel：这些确实是我们目前在实现人体虚拟孪生广泛应用过程中需要克服的日常问题。接下来，塞巴斯蒂安和伊曼纽尔分享了一些药物行业的案例，我们现在来谈谈医疗器械行业的看法。塞巴斯蒂安，你认为人体虚拟孪生方法能给医疗器械行业带来哪些好处呢？
Sébastien Roseet：我主要谈谈医疗器械方面的情况。虽然医疗器械有专门的法规，如医疗器械法规（MDR）和体外诊断医疗器械法规（IVDR），我们还面临着像 LGPD 这样的数据保护法规，以及数据法案、网络法案、人工智能法案等，未来几年这些法规都将带来挑战，但我认为人体虚拟孪生仍然可能带来好处。
以临床评估为例，在欧洲和美国，临床评估主要有两种途径。一种是进行临床试验，但临床试验存在伦理问题，而且对制造商来说成本高、耗时长。另一种是查阅文献，如果文献中有足够的证据，就可以不进行临床试验，但这个过程也很耗时，因为需要由熟悉治疗领域的人来收集和整理文献，通常是医生来做，所以也很昂贵。
我认为人体虚拟孪生可以提供第三种途径。它介于临床试验和文献查阅这两种方法之间，因为人体虚拟孪生可以进行仿真，就像我们昨天讨论的那样，它能提供更多的证据和支持信息，所以对监管来说可能是一个很大的优势。

最后，要确定模型是否符合目的，这是一个技术问题，也是我们与 FDA 和其他评估机构讨论的关键问题。



Jean Colombel：有一个问题，当我们看到人体虚拟孪生创新产品进入市场时，出现了将软件归类为医疗器械的情况，你如何看待这种分类呢？这是一个机会吗？
Sébastien Roseet：当然，当我们谈到软件定义为医疗器械时，会涉及到很多利益相关者，包括医生、研究人员、工程师、法律人员等等。在这个过程中，我们有法规事务经理、质量经理等人员参与。
在欧洲法规中，明确要求尽可能降低风险。如果不能通过设计降低风险，就要通过警报（如可听信号或标准化的可见信号）来提供信息，如果这也做不到，最后才是在用户手册和标签中提供信息，但我们知道用户手册通常很少被阅读。
我认为使用软件和人体虚拟孪生是有益的，因为它可以收集、共享数据，比如在医生和患者、医生和医院之间，这些信息可以为设计提供支持，比如在患者的手机上提供信息，这是一种更好的方式，所以这绝对是一个机会。



Jean Colombel：感谢各位分享的想法。在这个会议室里以及在线观看我们直播的观众，对于人体虚拟孪生的理解和应用程度各不相同。正如我们所讨论的，监管和伦理是必须要解决的问题，不是可有可无的。作为这个领域的专家，对于那些刚刚进入人体虚拟孪生领域的人，你们有什么建议呢？
Sharmila Anadasabapathy：我的建议是，人体虚拟孪生应该用于辅助医生和完善患者信息，而不是取代医生和患者的角色。另外，临床试验虽然重要，但并不完美。部分原因是临床试验通常在学术中心或大学等理想环境中进行，患者的积极性也很高，但一旦应用到社区或其他环境中，效果可能会下降。
如果人体虚拟孪生和相关模型能够与临床试验结合，模拟真实世界的环境，那将是一个巨大的优势，可以减少产品上市后的失败率。
Emmanuel Voisin：在药物开发领域，我建议对所有利益相关者进行教育。因为很多人对人体虚拟孪生不了解，所以会持怀疑态度，甚至会产生恐惧而退缩，这可能会非常有害。
我们要让大家知道这不是幻想，而是现实，我们以后的生活和工作都离不开它。同时，我们也要注意，人体虚拟孪生的研究是多学科交叉的，涉及的专业领域非常多，远远不止三四个人或三四种专业知识，可能是 30 人甚至 300 人，涉及到各种不同的专业技能。我们在开展工作之前一定要仔细考虑，确保没有遗漏重要的专业领域。
Sébastien Roseet：我同意教育的重要性，此外我还建议要尽早做好准备。因为创新往往走在法规前面，而我们又在追求创新，所以尽早准备是应对当前不断变化的法规的好方法。比如人工智能法案在 8 月就已经起草，但要几年后才会生效，所以提前准备很关键。
Jean Colombel：非常感谢三位专家，今天的讨论内容丰富，有很多值得我们消化和实践的地方。人体虚拟孪生领域才刚刚起步，还有很多工作要做，希望大家能充分考虑这些宝贵的建议。